ENCICLOPEDIA de BIODERECHO y BIOÉTICA

Carlos María Romeo Casabona (Director)

Cátedra de Derecho y Genoma Humano

placebo (Ético )

Autor: ICIAR ALFONSO FARNÓS

I. Definiciones: placebo y efecto placebo.— La práctica de la Medicina ha conllevado desde sus comienzos el uso, por parte de los médicos, de intervenciones destinadas a complacer a los enfermos.
1.1. Historia y definición del término Placebo.— La palabra placebo procede del latín y significa «yo complaceré», tiempo futuro del verbo latino «placere» (complacer). Su origen surge de un salmo utilizado en la Edad Media en el oficio de difuntos, que rezaba «Placebo domine in regione vivorum» (complaceré al Señor en la región de los vivos). Posteriormente el término adquiere un matiz profano al ser utilizado para definir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes en general.
En 1785, en el Motherby´s New Medical Dictionary se introdujo el término placebo que se definió como «método banal o medicina». Posteriormente en 1811, en el Hooper´s Medical Dictionary se define como «toda medicación prescrita más para complacer al enfermo que para resultarle útil».
La Real Academia Española de la Lengua define el placebo como «sustancia que, careciendo por sí misma de acción terapéutica produce algún efecto curativo en el enfermo si éste la recibe convencido de que esa sustancia posee realmente tal acción». Esta definición se divide en dos partes, por un lado define al placebo como sustancia que carece de acción terapéutica, y por otro describe la condición del sujeto que recibe esta sustancia. Esta descripción de placebo, que parece limitada a la utilización de medicamentos, puede ampliarse a otras intervenciones sanitarias, definiéndose así como «un procedimiento médico que no posee efecto fisicoquímico específico sobre la situación del paciente».
1.2. Definición de Efecto Placebo.—Michel de Montaigne, creador del género literario del ensayo, dedicó una de sus obras al papel que adquiere la imaginación en el origen y curso de las enfermedades. Relató el episodio de una mujer que, creyendo haberse tragado un alfiler con el pan que comía, gritaba y se atormentaba como si sintiera en la garganta un dolor insoportable, donde a su entender lo tenía detenido; una persona hábil que estaba junto a ella, al no observar hinchazón ni otras alteraciones apreciables, consideró que era un tema de aprensión, que obedecía a algún pedacito de pan que le había arañado al pretender tragarlo; por lo que hizo vomitar a la mujer y puso a escondidas en lo que arrojó un alfiler torcido. La paciente, creyendo en realidad haberlo expulsado, se sintió de pronto libre de todo mal y dolor.
Uno de los primeros estudios destinados a diferenciar el efecto placebo del efecto terapéutico fue realizado por John Haygarth en 1800, quién llevó a cabo un experimento en el que utilizó un dispositivo de simulación para enmascarar el estudio. En aquella época estaba de moda un mecanismo patentado y comercializado por Elisha Perkins, quién afirmaba que sus «tractores» —pequeñas varillas de metal— curaban una variedad de dolencias a través de una «fuerza electrofísica». En este estudio, descrito en el libro Of the imagination as a cause and as a cure of disorders of the body: exemplified by fictitious tractors, se comparó el efecto de los «tractores» metálicos patentados con el obtenido con los «tractores» de madera, iguales en apariencia («tractores placebo»). Cinco pacientes utilizaron un día varillas de imitación, y al día siguiente las varillas auténticas, no observándose beneficio a favor de los tractores metálicos.
La respuesta observada tras la administración de placebo se define como efecto placebo. Una de las definiciones de este efecto utilizada habitualmente es la de «efecto psicológico, fisiológico o psicofisiológico de cualquier intervención terapéutica, independiente del efecto específico de la intervención». Este efecto depende de la propia personalidad del paciente, las convicciones y el entusiasmo del equipo investigador, las condiciones de administración y las características de la intervención.
El efecto placebo está mediado por mecanismos psicofisiológicos y se debe al carácter simbólico de curación que poseen tanto el medicamento como el propio médico. No es un componente uniforme ni regular, pero puede manifestarse en cualquier acto terapéutico. En general, cuando se habla de efecto placebo se hace en referencia a la mejoría observada en los síntomas de las enfermedades. Aunque su contribución a la eficacia de un remedio determinado puede ser irrelevante, casi siempre constituye un componente del resultado terapéutico final.
La respuesta a placebo varía considerablemente entre las diferentes enfermedades. Por otra parte, tanto la duración como el grado de respuesta a la administración de placebo presentan una gran variabilidad individual e interindividual difícilmente predecible. El placebo es más activo en aquellas enfermedades con síntomas leves y en las que los componentes psicológicos o psicosomáticos son más relevantes. Así, en el campo del dolor agudo, se han descrito mejorías sintomáticas del dolor hasta del 70% en las cefaleas no migrañosas, del 30-60% en las migrañas y del 20-30% en el dolor postoperatorio inmediato. Además de cambios en variables de tipo subjetivo, se ha descrito también mejoría en la determinación de variables objetivas, como la tensión arterial o la glucemia.
La edad se considera un factor que puede influir en la respuesta al placebo. En una revisión sistemática de estudios realizados en pacientes con epilepsia parcial resistente a medicamentos se concluyó que la respuesta a placebo era mayor en niños que en adultos.
1.3. Efecto Nocebo.—El placebo además de producir efectos beneficiosos también puede producir efectos indeseables, originando el denominado efecto nocebo.
En relación con las reacciones adversas atribuidas a la administración de placebo, pueden enumerarse, entre otras, el agravamiento espontáneo del curso de las enfermedades, la aparición coincidente de nuevas enfermedades o síntomas, y los efectos producidos por intervenciones terapéuticas desconocidas. Son generalmente leves, siendo las más frecuentes las nauseas, los vómitos, o la aparición de cefalea. No obstante, debe recordarse que, independientemente de las enfermedades y de la utilización de fármacos, los sujetos sanos aquejan a menudo diversas molestias que, si coinciden con una determinada intervención, pueden llegar a atribuirse a ésta.
Aunque raramente, las reacciones adversas pueden deberse a los excipientes constitutivos de la formulación farmacéutica del placebo, sustancias que ayudan a que el principio activo se formule de manera estable, eficaz y, sobre todo, segura para el paciente. Se han notificado casos de diarrea causados por dosis altas de sorbitol, o problemas en pacientes con intolerancia a la lactosa, cuando se administra este disacárido como excipiente.
1.4. Efecto placebo como componente del efecto terapéutico global.—Cuando se evalúa la respuesta de un paciente consciente a una intervención terapéutica es necesario tener en cuenta los distintos fenómenos que intervienen en la misma:
1.4.1. Los efectos específicos de las intervenciones. Cuando se valora la respuesta a una intervención farmacológica se hace referencia al efecto farmacodinámico.
1.4.2. El efecto autocurativo del organismo en muchas afecciones, que a su vez engloba los siguientes fenómenos:
a) La regresión a la media: Se define como la tendencia que tienen los valores de una variable de naturaleza continua, cuando están alejados de la media, a acercarse a este valor cuando dicha variable es medida en varias ocasiones. Cuando los individuos se seleccionan según una característica que varía con el tiempo, el efecto que se obtenga en las siguientes mediciones puede deberse a la variabilidad de la variable y no al efecto de la intervención. b) La historia natural de muchas enfermedades que tienen una evolución oscilante, como por ejemplo la artritis reumatoide o la colitis ulcerosa. Cuando el curso habitual de una enfermedad tiende hacia su resolución, los esfuerzos terapéuticos pueden coincidir con la recuperación observada pero no ser su causa.
1.4.3. Los cambios producidos por efectos no específicos del médico, de la intervención, y del entorno en el que la intervención se lleva a cabo, que constituyen el efecto placebo absoluto. El efecto propio de la intervención sería, entonces, el resultado de sustraer al efecto terapéutico global el efecto placebo y el resto de intervenciones terapéuticas paralelas no identificadas. Por otra parte, es importante señalar que la participación en un estudio puede modificar el com portamiento de los individuos tanto del grupo de estudio como del de control. El hecho de explicarles en qué consiste la experiencia, unido a que durante un tiempo deban visitar al médico con más frecuencia, puede hacer que los participantes alteren sus hábitos y obtengan una respuesta que no pueda ser atribuida al factor de estudio. La mejoría debida a la mayor atención que reciben los sujetos que participan en un proyecto de investigación es denominada «efecto Hawthorne». Este efecto se describió por primera vez durante la década de 1920 cuando la Western Electric Company llevó a cabo una serie de estudios en su fábrica Hawthorne de Chicago, con el fin de determinar la influencia de la luz en la producción. Los sujetos del grupo control trabajaron bajo una iluminación constante, mientras que en el grupo experimental era variable, bien aumentada o disminuida. El resultado fue que la producción se incrementó no sólo en los grupos de estudio, con independencia de la intensidad de la iluminación, sino también en el grupo control. Se concluyó que el simple hecho de que los trabajadores supieran que estaban siendo observados motivó un aumento en la producción. En los estudios diseñados con un grupo de comparación este efecto no se elimina, pero es de esperar que ocurra por igual en ambos grupos.
1.5. Estimación del efecto placebo.—En los estudios analíticos se pretende estimar la asociación o el efecto de un factor de estudio sobre una variable de respuesta; por ejemplo, qué reducción del colesterol sérico (variable de respuesta) se consigue con un determinado tratamiento hipolipemiante (factor de estudio). En estos diseños, además del grupo que está expuesto al factor de estudio, es necesario utilizar un grupo control que permita conocer si los resultados obtenidos son debidos al factor de estudio o a otros efectos diferentes a la intervención experimental propiamente dicha. La realización de ensayos clínicos comparados con placebo permite discernir qué parte del efecto observado de la intervención se debe a su efecto específico y qué parte se debe al efecto placebo.
Es difícil conocer en qué proporción participa cada uno de estos factores en el efecto placebo y puede ocurrir incluso que alguno de ellos carezca de efecto:
a) La comparación de un grupo de pacientes tratados con placebo con un grupo control que no recibe tratamiento permitiría distinguir el efecto placebo absoluto del efecto debido a la regresión a la media. Para minimizar el efecto de la regresión a la media es aconsejable calibrar bien los aparatos de medida y adoptar las medidas necesarias para disminuir la variabilidad inherente al procedimiento de medida.
b) Por otra parte, para diferenciar el efecto inespecífico debido al medicamento del debido al médico o a la interacción médico-paciente, deberíamos introducir otro grupo control que no recibiera tratamiento, aunque esta vez con presencia activa del médico a lo largo de todo el procedimiento. Para disminuir la variabilidad de cada uno de estos factores serían necesarios los siguientes diseños:
— El efecto inespecífico del medicamento podría controlarse homogeneizando a los sujetos del estudio respecto al contacto previo con medicamentos o procedimientos de efecto terapéutico parecido.
— El efecto inespecífico debido al médico responsable se podría controlar haciendo que el médico fuese el mismo en todos los casos tratados.
— La variabilidad asociada a las experiencias del propio paciente sólo es controlable en el contexto de un diseño cruzado, en el que cada paciente recibe todas las intervenciones del estudio. No obstante, en un diseño de comparación de dos intervenciones, el azar tendería a distribuir de forma homogénea entre los dos grupos a los pacientes con experiencias previas.

II. Mecanismo de acción del efecto placebo.— Se han descrito varias teorías en relación con los mecanismos bioquímicos y psicológicos que subyacen en el efecto placebo:
2.1. Mecanismos psicológicos implicados en la respuesta a placebo.
2.1.1. Modelo de significado, basado en las expectativas del paciente. Este modelo argumenta que el efecto placebogénico surge de los elementos culturales y simbólicos que rodean al acto médico sin necesidad de que exista previamente una respuesta condicionante. Contribuyen a este efecto la información aportada por la familia y amigos, y la información recibida del médico; y se traduce en una reducción en la percepción de los síntomas.
2.1.2. Fenómeno de condicionamiento. Se basa en la teoría de que diferentes personas (como médicos o enfermeras), lugares (hospitales o consultas), objetos (píldoras o inyecciones) o rituales, a priori neutrales, pueden dar lugar a un condicionamiento mediante la asociación con experiencias previas que, en la memoria del paciente, están ligadas a estas personas, lugares o rituales.
El condicionamiento clásico, también llamado condicionamiento pavloviano, es un tipo de aprendizaje asociativo que fue demostrado por primera vez por Ivan Pavlov. El interés inicial de Pavlov era estudiar la fisiología digestiva, a través de experimentos realizados en perros. Existe una relación natural, no condicionada, entre un estímulo y una respuesta no condicionada, los perros salivan naturalmente ante la presencia de comida. Sin embargo, en virtud de la continuidad temporal, es posible que otro estímulo pase a evocar también la respuesta aunque antes no lo hiciera. Así por ejemplo, ante la presencia del sonido de un diapasón unos segundos antes de la presentación de la comida, después de algunos ensayos, el ruido del diapasón evocaría confiablemente y por sí solo la respuesta de salivación, convirtiéndose así en un estímulo condicionado que produciría una respuesta condicionada.
El fenómeno del condicionamiento trasladado a la respuesta a placebo se traduce en que si un paciente presenta, por ejemplo, alivio tras la administración de un comprimido con sustancia activa, este alivio se condicionará al comprimido. De esta manera, una persona que en el pasado ha tomado medicamentos con los que ha presentado mejoría de su proceso, si posteriormente recibe un placebo de las mismas características, experimentará también una mejoría de sus síntomas.
Los tratamientos de las enfermedades ocurren en un contexto determinado, generalmente en consultas ambulatorias o en un centro hospitalario. Estos contextos, al estar sistemáticamente asociados con el tratamiento, conforman un estímulo condicionado que, con el tiempo, podría producir efectos similares a los del propio agente terapéutico.
2.2. Mecanismos bioquímicos.—Estudios recientes han comenzado a revelar algunas de las bases bioquímicas implicadas en el origen del efecto placebo; de forma que se sabe que los placebos podrían inducir analgesia a través de la liberación de opioides endógenos, mejorar la función motora de los pacientes con Parkinson mediante la liberación de dopamina o incluso producir cambios en el tono de la musculatura bronquial y en el flujo espiratorio máximo en pacientes asmáticos.
La primera evidencia bioquímica del efecto placebo fue la demostración de que la analgesia inducida por placebo desaparecía si previamente se administraba naloxona, un antagonista opioide, concluyendo que los placebos producían su efecto analgésico mediante la liberación de opioides endógenos (endorfinas). Aunque la endorfina está relacionada con la génesis de otras emociones, las evidencias señalan que su principal función concierne a la modulación del dolor.
Por otra parte, recientes estudios de neuroimagen funcional indican que los placebos son capaces de modular la actividad de determinadas regiones cerebrales directamente implicadas en el procesamiento del dolor, producir la liberación de opioides endógenos, liberar dopamina en el estriado en pacientes con enfermedad de Parkinson, o activar áreas corticales implicadas en la modulación del dolor y del estado de ánimo.
En un estudio publicado en Science en 2002 se comparó el efecto analgésico obtenido con la administración de placebo con el alcanzado con un tratamiento opiode, mediante la valoración de la respuesta de comportamiento y el flujo sanguíneo, a través de neuroimágenes obtenidas por tomografía por emisión de positrones (PET). En este estudio se observaron similitudes en la activación de regiones de la corteza y del tronco cerebrales tras la administración de una inyección de placebo y de un opiode, y se determinó que la vía implicada en el efecto placebo es la vía moduladora descendente utilizada por el sistema opioide.
Una de las teorías más aceptadas es la de que los cambios inducidos por placebo en las diferentes condiciones médicas podría estar relacionados con la activación de los circuitos cerebrales responsables de codificar los mecanismos de recompensa, considerado en este caso el «beneficio clínico » esperado tras la administración del tratamiento. La dopamina es considerada el neurotransmisor implicado en la codificación de recompensas, por lo que la liberación de dopamina jugaría un papel fundamental en cualquier tipo de respuesta placebo. Por otra parte, es probable que el sistema encargado de modular la liberación de opioides endógenos también participe en esta respuesta, ya que la conexión dopamina-opioides es especialmente estrecha en los circuitos de recompensa. A su vez, el efecto placebo observado en pacientes con depresión también se ha asociado con la activación de los circuitos cerebrales implicados en este mecanismo.
Algunos autores consideran que dependiendo de si la analgesia por placebo se ha obtenido ante la mera expectativa de mejora del dolor o bien por condicionamiento clásico, los sistemas neuroquímicos subyacentes son diferentes. De forma que los factores cognitivos, como las expectativas de mejora, producirían analgesia mediada por sistemas opioides endógenos, mientras que el condicionamiento activaría otros subsistemas específicos.
2.3. Relación médico-paciente.—La realización de una entrevista bien dirigida puede conseguir que el paciente se sienta mejor, aunque no se haya prescrito ningún tratamiento. Los aspectos relacionados con el médico que influyen en la obtención del efecto placebo son su personalidad, su prestigio, su autoridad, la atención que presta a los pacientes, su capacidad para convencer y tranquilizar, su actitud positiva ante la enfermedad, el tiempo dedicado a la consulta, su entusiasmo o las expectativas sobre el tratamiento prescrito.

III. Utilización de placebo en investigación clínica: ensayo clínico controlado y aleatorizado.— La utilización de placebo en investigación clínica debe abordarse desde el ámbito del ensayo clínico, considerado como el paradigma del método científico aplicado a la terapéutica. El ensayo clínico es la mejor herramienta conocida para evaluar la eficacia de una intervención terapéutica, sea o no farmacológica.
La utilización de placebo en investigación es relativamente reciente. El primum non nocere hipocrático ha predominado de tal manera en la terapéutica que sólo a partir de los años 50 del siglo pasado se planteó de forma explícita que los medicamentos, aparte de no hacer daño, debían ser eficaces.
La primera vez que se utiliza placebo como tal en el grupo control está documentada en el ensayo publicado en 1927 por F.R. Ferguson, A.F.C. Davey y W.W.C. Topley, en el que se comparaba una vacuna para el catarro común con suero salino, desconociendo los sujetos participantes a qué tratamiento habían sido asignados. Desde entonces, se ha utilizado el placebo en los ensayos clínicos en una metodología que culmina con la aportación fundamental de Austin Bradford Hill, quien define el ensayo clínico como un «experimento diseñado cuidadosa y éticamente con el fin de contestar a preguntas concretas formuladas previamente». Bradford Hill destacaba en su libro Principles of Medical Statistics la necesidad de realizar estudios que permitan la comparación de dos intervenciones terapéuticas. Este autor publicó en 1952, en el New England Journal of Medicine un artículo titulado The Clinical Trial en el que abordó los principales aspectos científicos de esta nueva metodología. Durante los años siguientes el ensayo clínico se erigió en el paradigma de la experimentación clínica y su número creció de forma exponencial.
3.1. Definición de ensayo clínico.—Un ensayo clínico es un experimento planificado, cuyo objetivo es evaluar la eficacia de intervenciones sanitarias, médicas o quirúrgicas. Desde una acepción epidemiológica el ensayo clínico controlado aleatorizado se caracteriza por:
a) Los investigadores controlan el factor de estudio, es decir, deciden qué tratamiento y durante cuanto tiempo recibirá cada uno de los grupos de estudio.
b) Son estudios «controlados», de forma que uno de los grupos recibe el tratamiento o terapia objeto de estudio (grupo experimental) y el otro el tratamiento convencional, «estándar» o «control» (grupo control), que sirve como patrón de comparación.
c) Los sujetos participantes son asignados a las diferentes modalidades de intervención de manera simultánea y aleatoria. La asignación aleatoria significa que la decisión del tipo de intervención que recibirá cada uno de los participantes incluidos en el estudio se realiza al azar, sin que exista ninguna influencia por parte del propio sujeto o del investigador; de modo que cada sujeto participante tenga exactamente las mismas probabilidades de formar parte de uno u otro grupo de tratamiento. La asignación aleatoria permite una distribución equilibrada de las características de los pacientes entre los diferentes grupos de tratamiento, asegurando que los grupos incluidos en el ensayo sean semejantes en todas las características relevantes menos en una, la intervención que cada uno recibe.
3.2. Intervenciones de referencia.—Tal y como se ha expuesto previamente, el grupo control permite discriminar entre los efectos causados por la intervención experimental y los originados por otros factores como la regresión a la media, la historia natural, otros tratamientos administrados o las expectativas de los pacientes.
En términos generales, existen tres posibles intervenciones de referencia con las que puede compararse la eficacia y/o seguridad de la intervención experimental: placebo, tratamiento activo o ninguna intervención.
Uno de los aspectos clave del diseño de un ensayo clínico es la selección de la intervención que se va a utilizar como referencia en la comparación. La directriz desarrollada por la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y publicada como ICH E10 «Elección del grupo control» por el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos, establece las siguientes recomendaciones para la adecuada selección del tratamiento control en los ensayos clínicos con medicamentos:
a) Los estudios analíticos deben diseñarse para minimizar la aparición de sesgos o errores sistemáticos que pueden producirse en la inclusión de sujetos en el estudio, en su asignación a los grupos de tratamiento o en la recogida, análisis, interpretación, publicación y revisión de los datos. Esta directriz hace hincapié en la asignación aleatoria y el enmascaramiento como métodos para minimizar los sesgos, afirmando que «el enmascaramiento es el procedimiento por el que se asegura que los sujetos participantes en un ensayo clínico, los observadores o ambos, no conocen el tratamiento u otra característica que pudiera sesgar los resultados del estudio».
b) La utilización de placebo como grupo control no debe implicar necesariamente que el paciente esté desprovisto de tratamiento, ya que el medicamento a estudio y el placebo pueden administrarse como tratamiento añadido al tratamiento estándar. Este diseño es necesario cuando se sabe que el tratamiento disponible disminuye la mortalidad.
c) Además de demostrar la eficacia de las intervenciones objeto de estudio, los ensayos clínicos controlados con placebo permiten diferenciar los efectos adversos causados por un fármaco de los resultantes de la enfermedad subyacente o de cualquier proceso intercurrente.
3.3. Utilización de placebo como grupo control.— Cuando se evalúa un nuevo medicamento interesa conocer su actividad terapéutica, independientemente del entorno y del médico que trate al paciente, lo sugestionable que éste sea y las oscilaciones propias de la enfermedad. Cuando no existen impedimentos éticos, el ensayo clínico controlado con placebo es el mejor método para demostrar la eficacia de un medicamento. Sin embargo, cuando existe una opción terapéutica aceptada como eficaz en la situación clínica de interés, ésta debería ser utilizada como intervención de referencia.
En investigación clínica los fármacos deben demostrar que son eficaces. En general, esta demostración requiere que el fármaco demuestre superioridad frente a placebo en la indicación que se está tratando, dentro del marco de un ensayo clínico. Los resultados obtenidos tras la administración de placebo muestran la eficacia mínima que debe superar cualquier fármaco activo. Este punto es muy importante en el desarrollo de nuevos medicamentos, ya que en numerosas ocasiones las autoridades sanitarias no autorizan nuevos medicamentos, ni nuevas indicaciones de medicamentos comercializados si el fármaco no demuestra superioridad frente a placebo.
La utilización de placebo en investigación tiene como finalidad controlar el efecto placebo. Desde el punto de vista de la hipótesis que se pone a prueba, la comparación con un placebo tiene como objetivo cuantificar el efecto terapéutico del fármaco que se evalúa, ya que la principal ventaja del placebo como alternativa de comparación es la de controlar los efectos derivados de cualquier característica del tratamiento que no sea el efecto que se está estudiando, incluyendo los efectos secundarios.
En los ensayos clínicos, el placebo debe administrarse de forma que sea indistinguible del fármaco activo de cara a facilitar la evaluación ciega de los tratamientos asignados, reduciendo así los sesgos en la evaluación de los resultados.
Se ha descrito el uso del placebo en casi todos los tipos de intervenciones terapéuticas; uno de los ensayos clínicos más referenciados es el que se realizó en pacientes con cardiopatía isquémica en el que el grupo de intervención fue sometido a ligadura de la arteria mamaria interna, práctica utilizada entonces para tratar la cardiopatía isquémica, y el grupo control fue sometido a una operación simulada. Aunque someter a los pacientes a una intervención que consiste en una incisión y una sutura cutánea podría considerarse una práctica reprobable desde el punto de vista ético, este ensayo permitió concluir que la ligadura de la arteria mamaria interna, contrariamente a lo esperado, no aportaba ningún beneficio en pacientes con angina de pecho.
3.4. Otros usos del placebo en investigación.— Los ensayos clínicos controlados con placebo son aquellos en los que la eficacia y/o seguridad de un fármaco experimental se compara con placebo. Sin embargo, no todos los ensayos clínicos en los que se utiliza placebo son ensayos controlados con placebo. Se utiliza también placebo en investigación para alcanzar los siguientes objetivos:
3.4.1. Para realizar el lavado o eliminación de los tratamientos farmacológicos que el paciente estaba tomando previamente.
3.4.2. Para identificar a los pacientes respondedores a placebo, y evitar así su inclusión en el estudio.
3.4.3. En los estudios de búsqueda de la dosis óptima de un medicamento, en los que se pretende determinar el rango de dosificación apropiado, para comparar la eficacia y seguridad de diferentes dosis del medicamento objeto de estudio con placebo.
3.4.4. En los ensayos clínicos cruzados, durante la fase de lavado entre dos períodos de tratamiento activo, con la finalidad de eliminar el efecto residual de los tratamientos previos.
3.4.5. La utilización de placebo durante un periodo de tiempo previo a la aleatorización de los pacientes al grupo experimental o al grupo control, permite confirmar el diagnóstico de la enfermedad o síntoma objeto de estudio. Por otra parte, también se utiliza placebo en el periodo prealeatorización para incluir pacientes en los que se ha estabilizado la enfermedad.
3.4.6. En determinadas investigaciones se sustituyen los tratamientos sometidos a investigación por un placebo al final del ensayo, con el objetivo de poner de manifiesto posibles efectos de retirada (efecto rebote, o bien un síndrome de abstinencia física).
3.4.7. Cuando se pretende comparar de forma enmascarada dos medicamentos cuya posología o vía de administración son diferentes, el placebo puede utilizarse para hacer indistinguible la intervención experimental de la intervención control, estableciendo un diseño de doble simulación o doble enmascaramiento. Por ejemplo, al comparar un tratamiento oral con otro administrado por vía parenteral se puede añadir a cada grupo de pacientes un placebo parenteral o un placebo oral además del fármaco activo.
3.5. Características del placebo.—En el contexto del ensayo clínico con medicamentos, el placebo puede definirse como un preparado sin sustancias farmacológicamente activas, pero de idéntica apariencia, las mismas características organolépticas (sabor, textura, olor, color), y que se administra por la misma vía que el preparado de experimentación, de forma que se facilita el enmascaramiento de los tratamientos administrados en el estudio.

IV. Principios éticos que deben aplicarse en la utilización de placebo en investigación clínica.— La investigación realizada en seres humanos debe realizarse en condiciones de respeto a los derechos fundamentales de la persona y a los principios éticos universalmente aceptados. La utilización de seres humanos en investigación biomédica ha planteado desde tiempos remotos serios dilemas morales. Partiendo de que un producto diagnóstico o terapéutico está en investigación cuando todavía no se conoce su eficacia y/o seguridad, esto implica que aunque esta investigación pudiera repercutir en beneficio de muchas personas en el futuro, el objetivo principal no es mejorar la condición biológica del sujeto en el que se está investigando, sino aumentar el conocimiento sobre la intervención objeto de estudio.
El principal problema ético radica en si se puede permitir someter a un paciente a un riesgo innecesario con el fin de aumentar este conocimiento científico. A lo largo de la Historia de la Medicina este conflicto se ha resuelto de diferentes modos. El cronista romano Celso, del siglo I de nuestra era, cuenta que en Alejandría se utilizaban para experimentación condenados a muerte, ya que en los demás casos se consideraba moralmente injustificable, al menos si suponía riesgo de muerte. El fisiólogo francés Claude Bernard (1813-1878), autor del libro «Introducción al estudio de la Medicina experimental» en el que formula las bases metodológicas de la Medicina experimental afirma que «nunca está justificado actuar en el cuerpo de un ser humano vivo más que para buscar su propio beneficio».
El conocimiento de las atrocidades perpetradas en los campos de concentración nazis motivó el desarrollo de los llamados códigos históricos, el de Nuremberg y el de Helsinki, documentos que han facilitado que los profesionales de la Biomedicina puedan ejercer su actividad con respeto a una serie de principios éticos y jurídicos.
4.1. Código de Núremberg.—El Código de Núremberg recoge una serie de principios que rigen la experimentación con seres humanos, formulados como resultado de las deliberaciones de los Juicios de Núremberg, celebrados al final de la Segunda Guerra Mundial, para juzgar a los médicos nazis acusados de llevar a cabo terribles experimentos con prisioneros de los campos de concentración. Los médicos nazis aplicaban medidas diagnósticas o terapéuticas para observar su efecto en personas sanas o enfermas, sin pretender conseguir una mejoría en sus condiciones de salud, justificando su actitud en que estos experimentos proporcionaban resultados que beneficiaban a la humanidad y que no podían obtenerse por otros métodos de estudio.
4.2. Declaración de Helsinki.—La Declaración de Helsinki ha sido promulgada por la Asociación Médica Mundial (AMM) como un cuerpo de principios éticos que deben guiar la experimentación con seres humanos, incluyendo tanto la investigación con material humano o con datos identificables. El primer texto de la Declaración fue adoptado por la 18.ª Asamblea general de la AMM en Helsinki, Finlandia, en junio de 1964 y ha sido revisado posteriormente en cinco ocasiones. La última, cuyo texto está actualmente vigente, fue aprobada en el curso de la 52.ª Asamblea, celebrada en Edimburgo en octubre de 2000, aunque ha sido ya objeto de una Nota de Clarificación agregada por la Asamblea General de la Asociación Médica Mundial celebrada en Washington en 2002.
4.3. Informe Belmont.—En 1966, Henry K. Beecher, anestesista de la Universidad de Harvard, publicó en el New England Journal of Medicine un artículo en el que describía la realización de varios estudios que no cumplían los estándares éticos aceptados como válidos, como la obtención del consentimiento informado de los sujetos participantes en la investigación.
Entre los casos que más conmoción han causado deben mencionarse el estudio de Willowbrook, donde se infectaba artificialmente de hepatitis a niños deficientes mentales para estudiar la epidemiología y la etiología de la enfermedad, o el estudio de la sífilis de Tuskegee. El estudio de Tuskegee fue una investigación prospectiva iniciada en 1932 e interrumpida 40 años más tarde por la presión de la prensa y la opinión pública. En esencia este estudio consistió en dejar evolucionar la sífilis en una muestra conformada por 407 pacientes jóvenes y negros, a fin de establecer con precisión la historia natural de esta enfermedad; a estos individuos se les engañó al no revelarles la verdad en cuanto a la naturaleza de lo que padecían y se les negó con ello el acceso al tratamiento adecuado.
El conocimiento de los escándalos de los estudios de Willowbrook y, en especial, del estudio de Tuskegee, impulsaron la redacción del Informe Belmont (1978) por la Comisión Nacional para la Protección de Sujetos Humanos de Investigación Biomédica y de Comportamiento de los Estados Unidos, dando origen a la moderna teoría ética de la investigación clínica. Este Informe establece los tres principios éticos fundamentales que deben aplicarse en toda investigación con seres humanos: respeto por las personas, beneficencia y equidad.
4.3.1. Principio de Autonomía o respeto por las personas.—Este principio exige tratar a las personas como seres autónomos y respetar sus opiniones y preferencias. Reconoce la voluntad de las personas para participar en un proyecto de investigación, de forma que se obtenga el consentimiento voluntario antes de la inclusión en el estudio. Se divide en dos exigencias morales, la exigencia de reconocer autonomía y el requerimiento de proteger a las personas con autonomía disminuida.
4.3.2. Principio de Beneficiencia.—Este principio obliga a proteger a las personas protegiéndolas de daños y asegurando su bienestar, lo que implica maximizar el beneficio y minimizar el riesgo para los sujetos en los que se realiza la investigación. Exige que se garantice el bienestar del paciente, de forma que se respeten sus ideales de vida buena. El problema está en decidir cuándo se justifica buscar ciertos beneficios a pesar de los riesgos involucrados y cuándo se deben ignorar los beneficios a causa de los riesgos. Para garantizar el cumplimiento de este principio se requiere una buena fundamentación científica antes de iniciar cualquier proyecto de investigación, que haga referencia a la experimentación realizada previamente, tanto en animales como en seres humanos.
4.3.2. Principio de Justicia o Equidad.—Este principio exige tratar a todos los seres humanos con igual consideración y respeto. Debe garantizarse una distribución equitativa de las cargas y los beneficios de la investigación. Para garantizar el cumplimiento de este principio debe examinarse cuidadosamente la selección de sujetos de investigación para determinar si algunas clases sociales (minorías raciales, personas confinadas a instituciones) están siendo seleccionadas sistemáticamente, simplemente por estar disponibles fácilmente, en lugar de ser seleccionadas por razones directamente relacionadas con la enfermedad objeto de estudio.
4.3.4. Tom L. Beauchamp y James F. Childress añadieron en 1979 un cuarto principio, el de no maleficencia, por el cual se obliga a no hacer daño a las personas, ni aun cuando lo soliciten. Incluir a las personas en un estudio que carece de validez científica puede considerarse maleficiente. La validez científica requiere una hipótesis experimental fundada y plausible, una corrección metodológica en el diseño y la inclusión de un número de sujetos que permita sacar conclusiones del estudio.
Los principios de no-maleficencia y justicia son exigibles a todos por igual y obligan con independencia de la voluntad del sujeto; por ello se incluyen en un nivel superior respecto a los de autonomía y beneficencia, correspondiendo a una ética de mínimos, ya que se puede obligar por ley a su cumplimiento.
Los principios de autonomía y beneficencia conciernen al ámbito de lo privado. Cada individuo debe ser tratado de forma distinta, peculiaridad que deriva del respeto a la autonomía de las personas, a su sistema de valores y a su idea de bienestar, correspondiendo a una ética de máximos, que depende siempre del propio ideal de bienestar que nos hayamos marcado.
En la planificación de un proyecto de investigación debe prevalecer siempre el cumplimiento de los principios de no-maleficencia y justicia; de esta manera, aunque el paciente otorgue el consentimiento, no puede permitirse una investigación maleficiente o injusta.
Los principios éticos que conciernen más directamente al uso de placebo en investigación clínica son los principios de no maleficencia y justicia, garantizados mediante una relación beneficio-riesgo favorable, y siempre y cuando exista una duda razonable sobre la relación beneficio/riesgo de las intervenciones que se comparan.
4.4. Criterios para aceptar éticamente una intervención como grupo control. 4.4.1. Relación beneficio-riesgo.—No deben administrarse medicamentos ni realizar intervenciones, ya sean terapéuticas o diagnósticas, cuya relación beneficioriesgo esperable para el paciente del ensayo sea desfavorable. Cuando el riesgo es mínimo o inferior al mínimo, entendiendo por tal aquel que asumimos todos en las actividades normales de la vida diaria, un beneficio mínimo o incluso nulo sería compatible con el respeto al principio de no-maleficencia. Un riesgo superior al mínimo requeriría un beneficio potencial para el individuo; si éste no existiera, pero de la investigación se derivara un beneficio importante para la sociedad y no hubiera otros diseños metodológicos alternativos, podría admitirse una excepción.
Debe aceptarse que, en general, los pacientes del grupo placebo van a obtener un beneficio escaso, si no nulo. En estos ensayos clínicos el riesgo al que debe someterse a los sujetos debe ser mínimo. Así, por ejemplo, en un ensayo clínico de un nuevo antibiótico comparado con placebo en pacientes con neumonía bacteriana, en los que se dispone de tratamiento antibiótico eficaz, el riesgo sería superior al mínimo, por lo que este estudio sería éticamente inaceptable.
4.4.2. Principio de incertidumbre.—La primera condición que debe cumplir un ensayo clínico para que pueda considerarse éticamente aceptable es que exista una duda razonable acerca de cuál de las intervenciones que se comparan beneficia más a los pacientes, respetándose así el principio de incertidumbre (equipoise). La comparación frente a intervenciones que se sabe que son inferiores, además de ser éticamente inaceptable, conduce a la obtención de resultados favorables a la intervención de estudio, cuya publicación introduce un sesgo en las evidencias disponibles sobre la eficacia de los tratamientos, con las repercusiones que este hecho puede tener sobre las decisiones y las recomendaciones terapéuticas. El concepto de incertidumbre debe extenderse también a las alternativas terapéuticas que quedan fuera del ensayo, de forma que ninguna de estas debiera tener mejor relación beneficio riesgo que las que se someten a ensayo.
Admitiendo que es éticamente reprobable que un médico proponga a un paciente participar en un ensayo clínico en el cual pueda recibir una terapia inferior a las previamente establecidas, la distinción se centra en diferenciar con claridad entre terapias establecidas y aquellas que son prometedoras pero aún no demostradas. Esta diferencia entre terapias probadas y terapias posiblemente efectivas es lo que define una de las características principales de la valoración ética de un ensayo clínico.
El criterio de incertidumbre garantiza el cumplimiento del principio de no maleficencia: una investigación en la que no exista una incertidumbre clínica real es maleficiente porque entraña un exceso de riesgo evitable en las personas a las que se les ofrece el tratamiento inferior. No obstante, si no se prevé un exceso de riesgo o éste puede considerarse mínimo, la ausencia de indeterminación clínica no puede considerarse maleficiente; en este caso, podría aceptarse el uso de placebo con un consentimiento informado apropiado.
4.4.3. Adecuado diseño metodológico del estudio.— Un estudio incorrectamente diseñado es éticamente inaceptable. Si los resultados que genera la puesta en marcha de un ensayo clínico no van a poder ser interpretados de manera adecuada por problemas metodológicos, que ya son reconocibles antes de iniciar el estudio, no es justificable ni el riesgo al que se somete a los sujetos participantes ni el uso de recursos, si al final el conocimiento adquirido no es útil al no haberse sustentado en una base científica sólida.
4.5. Referencia a la utilización de placebo en la Declaración de Helsinki.—La última revisión de la declaración de Helsinki, en el artículo 29, establece «que cualquier nuevo método profiláctico, diagnóstico o terapéutico debe ser probado frente al mejor método actual, esto no excluye el uso de placebo o no tratamiento en estudios en los que no existe tratamiento probado». Este punto ha dado lugar a una enorme controversia; que motivó la pronunciación de una nota aclaratoria por parte de la Asamblea Médica Mundial en la que se afirmaba que «un ensayo clínico controlado con placebo puede ser éticamente aceptado aunque exista un tratamiento probado en las siguientes circunstancias:
a) Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, su uso es necesario para determinar la eficacia y la seguridad de un método preventivo, diagnóstico o terapéutico, o
b) Cuando se prueba un método preventivo, diagnóstico o terapéutico para una enfermedad de menos importancia que no implique un riesgo adicional, efectos adversos graves o daño irreversible para los pacientes que reciben el placebo».
Esta rectificación suaviza, de esta manera, la prohibición de la sustitución de un tratamiento probado por un placebo. Tal y como establece finalmente la Declaración de Helsinki, sería éticamente aceptable realizar ensayos clínicos comparados con placebo si existen razones científicas que así lo avalan, o la afección es menor y los riesgos adicionales son mínimos.
4.6. Placebo y consentimiento informado.—En los ensayos clínicos controlados con placebo, el paciente deberá ser informado de que por participar en el estudio puede recibir placebo, recibiendo la explicación correspondiente a las características del mismo, es decir, que es una sustancia inactiva, que carece de actividad farmacológica.
Si es previsible que un grupo de pacientes vaya a sufrir un daño relevante como consecuencia de su participación en el estudio, el hecho de que los participantes hayan otorgado previamente el consentimiento informado no garantiza la viabilidad ética de la investigación propuesta. En este caso aunque se haya respetado el principio de autonomía, se ha conculcado uno previo y más importante, el principio de no maleficencia. En sentido contrario, aunque el diseño del estudio sea correcto y no sea previsible que el paciente sufra un daño relevante como consecuencia de privarle de un determinado tratamiento, sigue siendo obligatorio solicitar al paciente su consentimiento informado y comunicarle la naturaleza de las intervenciones en la hoja de información. En definitiva, en todo ensayo clínico frente a placebo son exigibles tanto la garantía razonable de que el paciente no sufrirá un daño como la obtención del consentimiento informado previo a su participación.

V. Problemas éticos derivados del uso de placebo en investigación clínica.—El uso de placebo es una parte esencial en el desarrollo clínico de un nuevo medicamento. Sin embargo, su utilización no está exenta de polémica por los problemas éticos que puede ocasionar.
5.1. La administración de placebo puede representar una forma de engañar al sujeto que participa en el ensayo clínico.—En investigación clínica no existe justificación científica para que un paciente no sea informado de la posibilidad de recibir una sustancia inerte entre las alternativas de tratamiento que puede recibir. Por otra parte, el consentimiento puede ser poco explícito o confuso y, por ello, engañoso; los pacientes pueden aceptar su participación sin entender claramente lo que significa el uso de placebo y las posibles consecuencias de su administración.
5.2. El placebo puede producir de forma directa un perjuicio injustificado en el paciente que participa en la investigación por la omisión de un tratamiento eficaz, o por un retraso en el inicio del mismo.—De todos los posibles problemas causados por la utilización de placebo en investigación clínica, éste es sin ninguna duda alguna, el que más controversia puede suscitar.
Los pacientes que reciben placebo deberían estar sometidos a un riesgo mínimo; no obstante, si el riesgo fuera superior al mínimo, no existiera otro posible diseño y la investigación fuera científicamente relevante, podría aceptarse este tipo de investigación extremando las medidas de seguridad para los posibles sujetos participantes, a través de unos criterios de retirada explícitos e incluyendo la posibilidad de recibir medicación de rescate cuando las intervenciones terapéuticas no alcancen la eficacia esperada.
5.3. El empleo de placebo para períodos de lavado, fases pre-inclusión o de retirada plantea el problema de interrumpir un tratamiento beneficioso para el paciente.—La evaluación del riesgo en esta situación debe tener en cuenta las posibles complicaciones de la enfermedad no tratada y el posible efecto de retirada.

VI. Control ético de la investigación clínica con placebo.—La Declaración de Helsinki establece que «el proyecto y el método de todo procedimiento experimental en seres humanos debe formularse claramente en un protocolo experimental, que deberá enviarse, para consideración, comentario, consejo y, cuando sea oportuno, aprobación, a un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. Se sobreentiende que ese comité independiente debe actuar en conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación».
A partir de la publicación del Informe Belmont empezaron a crearse los primeros comités éticos de investigación, inicialmente en los Estados Unidos, y posteriormente en otros países desarrollados, en especial aquéllos en los que asienta la industria farmacéutica más potente, pues es en este campo en el que se concentra principalmente la investigación dirigida al desarrollo de nuevos productos.
De acuerdo con la legislación vigente en España, los ensayos clínicos con sustancias o medicamentos contarán para ser realizados en territorio nacional con la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, además del informe previo del Comité Ético de Investigación Clínica acreditado.
La función principal de los Comités Éticos de Investigación Clínica es la de salvaguardar los derechos, seguridad y bienestar de todos los sujetos participantes en un ensayo clínico, a través de la valoración de los aspectos metodológicos, éticos y legales, así como el balance de riesgos y beneficios, de los protocolos de ensayos clínicos presentados a evaluación.
6.1. Criterios para aceptar el uso de placebo en investigación clínica.—En todo ensayo clínico frente a placebo debe exigirse una garantía razonable de que el paciente no sufrirá daño por privarle de un tratamiento considerado efectivo en esa patología. No todas las enfermedades objeto de estudio merecen la misma consideración en este sentido, de manera que no tiene las mismas implicaciones éticas la realización de un ensayo clínico controlado con placebo en el tratamiento de la endocarditis bacteriana que en el dolor postoperatorio; pero es igualmente evidente que los ensayos clínicos controlados con placebo vulneran el principio de que todos los pacientes, incluidos los del grupo control, deben recibir el mejor tratamiento disponible, o uno nuevo que se crea que es igual o mejor.
En todas las áreas terapéuticas se han descrito ensayos clínicos controlados con placebo en los que se ha cuestionado el cumplimiento de los principios éticos universalmente aceptados: ensayos sobre el tratamiento de la depresión, el tratamiento de las náuseas y vómitos por quimioterápicos antineoplásicos, el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva o el tratamiento de la hipertensión arterial, en los que antes de iniciar estos estudios se conocían tratamientos de eficacia bien establecida. Podemos plantearnos si es ético probar frente a placebo la eficacia de nuevos fármacos antidepresivos o antihipertensivos, sabiendo que los pacientes tienen disponibilidad de recibir un tratamiento de eficacia ya contrastada.
Para aceptar la realización de un ensayo clínico en el que un grupo de pacientes recibe placebo, el exceso de riesgo al que pueden estar sometidos estos pacientes debe ser mínimo, valorando para ello la frecuencia y magnitud de las posibles complicaciones de la enfermedad o síntoma susceptible de ser tratada, y teniendo en cuenta, entre otros criterios, la gravedad de la enfermedad, la existencia de alternativas terapéuticas de probada eficacia o la duración del estudio. En referencia al mayor riesgo al que pueden verse expuestos los pacientes incluidos en estudios comparados con placebo, existen varios estudios que abordan esta cuestión; así, en un meta-análisis de ensayos clínicos con fármacos anti-hipertensivos publicado en Science en 2001 se demostró que el uso de placebo durante un período corto de tiempo en estos pacientes no se asociaba con un aumento del riesgo de acontecimientos adversos graves.
En la evaluación ética de la utilización de placebo debe realizarse un análisis pormenorizado de la justificación de su uso, de la razón y pertinencia del estudio y de los riesgos previstos. Como criterios generales para aceptar la utilización de placebo en investigación clínica pueden enumerarse los siguientes:
— El uso de placebo en investigación clínica debe realizarse en el contexto de ensayos clínicos correctamente diseñados, en los que se verifique el cumplimiento de los requisitos legales.
— El uso de placebo debe estar justificado explícitamente en el protocolo del ensayo clínico que deberá incluir una descripción detallada de los posibles riesgos y beneficios asociados a su uso.
— Los ensayos clínicos frente a placebo de tamaño muestral moderado o amplio, o de duración prolongada deben incluir en el protocolo un plan de análisis intermedio, que deberá ser revisado periódicamente por un comité de monitorización de datos. Por otra parte, el protocolo debe incluir unos criterios de falta de eficacia que faciliten la retirada de pacientes con el fin de protegerlos de las consecuencias de la falta de tratamientos adecuados.
— La administración de un fármaco activo es obligatoria siempre que se haya demostrado de forma concluyente su eficacia o que la no administración del mismo pueda resultar en daño o lesión permanente. Podría estar justificado el uso de placebo cuando el tratamiento estándar se asocie a una frecuencia elevada de efectos adversos graves.
— La hoja de información al paciente debe describir al placebo como una sustancia o intervención inactiva empleada como comparación, describiendo los posibles riesgos de lesión o efectos adversos atribuidos al uso de placebo.
— La utilización de placebo en sustitución de fármacos eficaces durante períodos limitados de tiempo puede justificarse en estudios de búsqueda de dosis, durante los períodos pre-inclusión, en las fases de lavado de los ensayos cruzados o en la evaluación a corto plazo de la eficacia de un fármaco sobre variables intermedias, siempre y cuando la no administración del fármaco activo no resulte previsiblemente en daño o lesión permanente.
— La utilización de placebo puede justificarse en enfermedades leves y/o autolimitadas, por ejemplo para el tratamiento de pacientes con resfriado común.
— En intervenciones preventivas, el uso de placebo será aceptable siempre que los fármacos activos no hayan demostrado su eficacia sobre variables de supervivencia u otras de gran relevancia clínica.
— Es justificable desde el punto de vista ético la adición de un placebo al tratamiento estándar para la evaluación de nuevos tratamientos.
— La utilización de placebo en ensayos clínicos con voluntarios sanos y en estudios farmacocinéticos es perfectamente aceptable.
Como regla general, la utilización de placebo en investigación clínica puede aceptarse en ausencia de una alternativa terapéutica eficaz, o bien si el tratamiento estándar es poco eficaz o no se dispone de evidencia científica de su eficacia, o cuando sus reacciones adversas son muy frecuentes o graves. En estos casos, no causaría gran perjuicio en la mayoría de los pacientes si se establece un tratamiento de rescate o un criterio de retirada al empeorar la enfermedad o síntoma objeto de estudio, exigiéndose que el paciente en el consentimiento informado reciba la información tanto de la posibilidad de recibir placebo como de los riesgos atribuidos al mismo, insistiendo en la voluntariedad de su participación y retirada del estudio cuando quiera y sin que ello afecte a la relación con su médico.
Es necesario valorar los condicionamientos éticos de cada ensayo. Así, por ejemplo, si se plantea la realización de un ensayo clínico comparado con placebo en pacientes con depresión, patología en la que existen múltiples alternativas terapéuticas de eficacia demostrada, como norma general, podemos afirmar que no sería éticamente aceptable utilizar placebo en ensayos clínicos en esta patología. Sin embargo, hay que distinguir entre depresión mayor con riesgo de suicidio y para la que se han determinado pautas terapéuticas bien establecidas, y toda una gama de cuadros depresivos de diferente intensidad, sobre los que existen grandes incertidumbres terapéuticas. En este sentido, no podrán aceptarse ensayos clínicos frente a placebo en pacientes con depresión grave y riesgo de suicidio; en cambio, podrán admitirse ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con depresión leve si se aplican las exigencias enunciadas previamente (mínima duración, criterios de retirada explícitos, explicación detallada en la hoja de información al paciente del perjuicio ocasionado por el placebo,…).
Por otro lado, es importante recordar que la utilización de un grupo control tratado con placebo ha permitido demostrar que fármacos de eficacia antiarrítmica considerada demostrada causaban un aumento de la mortalidad. En este caso, el uso de placebo fue beneficioso tanto para los pacientes que participaron en los ensayos y fueron asignados al grupo control como para futuros pacientes susceptibles de recibir terapia antiarrítmica. Tal y como afirmó Lasagna, uno de los creadores de la Farmacología Clínica: «en ocasiones, los que reciben placebo son los más afortunados».

VII. Propiedades estadísticas de la utilización de placebo en investigación clínica.—Entre las ventajas más relevantes derivadas de la utilización de placebo pueden enumerarse:
1) Permite discernir qué parte del efecto observado de la intervención se debe a su efecto farmacodinámico y qué parte se debe al efecto placebo; permite mejorar la interpretación de los resultados al simplificar las operaciones y permite demostrar la sensibilidad del estudio al diferenciar entre tratamientos eficaces, menos eficaces y no eficaces.
2) El uso de placebo en investigación facilita la aplicación de procedimientos de control de sesgos en el ensayo clínico, como el enmascaramiento.
3) Contribuye a interpretar adecuadamente los efectos indeseables atribuibles a un fármaco.
4) Cuando el objetivo de un ensayo es la comparación de dos agentes activos o establecer una relación dosis-respuesta, añadir una rama con placebo supone un control interno que aumenta la inferencia (permite separar si la ausencia de diferencia entre dos tratamiento se debe a que el tratamiento nuevo no mejora o a un fallo del ensayo en identificar un fármaco activo).
5) La utilización de placebo en el grupo control permite atribuir significación estadística al efecto de la intervención experimental con un menor número de pacientes del que sería necesario si se utilizara un tratamiento más eficaz que placebo, incidiendo en una mayor eficiencia. No obstante, aunque los ensayos clínicos comparados con placebo se consideran la mejor herramienta para establecer el «valor real de un medicamento », no proporcionan información sobre la que tomar decisiones en la vida real cuando existen alternativas terapéuticas. Por lo tanto, una vez demostrada la eficacia de cualquier nueva intervención, es necesaria su comparación con el mejor tratamiento probado; aunque en numerosas ocasiones es difícil determinar qué fármaco se considera el mejor tratamiento probado, respecto a la dosis, la forma de administración o la duración del tratamiento, entre otros aspectos.

VIII. Argumentos metodológicos en contra de la utilización del placebo en investigación.—La utilización de placebo como parte esencial en el desarrollo clínico de nuevos medicamentos no conlleva únicamente problemas éticos; en contra del uso de placebo en investigación, pueden argumentarse las siguientes razones metodológicas:
1) El uso de placebo facilita que el resultado sea positivo, al obtener diferencias estadísticamente significativas, transmitiendo la sensación ilusoria de que el fármaco es muy eficaz.
2) Facilita la realización de estudios con muy pocos pacientes, que aunque puede ser considerada una ventaja por la mayor eficiencia del estudio, y por permitir someter a un menor número de pacientes a un riesgo innecesario, puede dificultar la detección de reacciones adversas que presentan baja incidencia.
3) En ocasiones puede ser difícil obtener un enmascaramiento real si se utiliza placebo, pues los efectos adversos de los fármacos pueden desvelar el tratamiento activo.
4) La exclusión de pacientes sensibles al placebo en algunos estudios dificulta la extrapolación de los datos a la población general.
5) La posibilidad de recibir placebo por participar en el ensayo puede conllevar una menor aceptación por parte tanto del investigador como por el paciente, que se manifiestan en una menor tasa de participación y más abandonos, lo que su vez puede afectar a la validez externa del estudio. Las pérdidas en el seguimiento, a su vez, pueden causar dificultades en la ejecución del análisis estadístico.

IX. Uso del placebo como intervención terapéutica.— En la práctica clínica habitual no es posible prescribir un placebo puro, ya que no existe en España una especialidad farmacéutica que contenga únicamente sustancias inertes; aunque sí pueden prescribirse anticonceptivos orales que contienen 21 comprimidos con la combinación de gestágeno/estrógeno y 7 comprimidos de placebo, que deben ser ingeridos durante el ciclo menstrual. No obstante, en los servicios de farmacia hospitalarios sí es posible la preparación de cápsulas que contengan sustancias inertes.
La utilización de sustancias con cierta actividad farmacológica, irrelevante para la condición tratada, es considerada por algunos expertos administración de Placebo impuro o activo, cuya utilización está descrita en clínica asistencial, y que consiste en la prescripción de compuestos de los que se carece de evidencia científica sobre su eficacia para ese proceso. El efecto placebo es considerado, a través de la sugestión del paciente y del facultativo, una de las principales causas de la introducción y del mantenimiento de las falsas terapias en Medicina y, todavía más, en las denominadas terapias alternativas.
Además de considerar éticamente injustificable «engañar» al paciente con fines terapéuticos, desde un punto de vista científico y desde la perspectiva de la Medicina basada en la evidencia, no hay una indicación precisa de tratamiento con placebo.
A pesar de que en varios ensayos clínicos se ha observado mejoría en la determinación de variables objetivas, como la tensión arterial o la glucemia, en el año 2001 se publicó en el New England Journal of Medicine una revisión sistemática de ensayos clínicos en los que los pacientes aquejados por varios tipos de síntomas habían sido asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento con placebo o bien a otro en el que no recibían tratamiento. En esta revisión se concluyó que las pruebas de que el placebo tenga efectos son, en el mejor de los casos, muy débiles. Se demostró que el placebo no tiene efectos clínicos significativos en variables objetivas, aunque sí podría tener un beneficio pequeño al evaluar variables subjetivas, y en el tratamiento del dolor. No se dispone actualmente de una clara evidencia que indique que puede usarse placebo como parte del tratamiento prescrito a un paciente.

X. Consideraciones finales.—Cuando se evalúa un nuevo medicamento interesa conocer su actividad terapéutica, independientemente del entorno y del médico que trate al paciente, lo sugestionable que éste sea y las oscilaciones propias de la enfermedad. Cuando no existen impedimentos éticos, el ensayo clínico comparado con un grupo de pacientes que recibe placebo es el mejor método para demostrar la eficacia de un medicamento.
Desde el punto de vista de la eficiencia estadística son notables las ventajas que aporta la realización de ensayos clínicos controlados con placebo; sin embargo, al tratarse de investigación en seres humanos, es necesaria una minuciosa valoración ética para decidir en qué casos está justificada su utilización. Como regla general, la utilización de placebo en investigación clínica puede aceptarse en ausencia de una alternativa terapéutica eficaz, o bien si el tratamiento estándar es poco eficaz o no se dispone de evidencia científica de su eficacia, o cuando sus reacciones adversas son muy frecuentes o graves. La administración de fármaco activo es obligatoria siempre que se haya demostrado de forma concluyente la eficacia del fármaco o que la no administración del mismo pueda resultar en daño o lesión permanente.
Finalmente, la aceptación del uso de placebo en investigación clínica atribuye a los investigadores y comités éticos la facultad de juzgar la cantidad de molestias y de incapacidad temporal que los pacientes pueden llegar a sufrir para asegurar el desarrollo de la investigación. Por ello, redundaría en beneficio de todos que la industria y las autoridades reguladoras definieran y justificaran conjuntamente una «posición ética» específica, con unas directrices claras sobre esta cuestión.

Véase: Consentimiento, Ensayo clínico, Medicamento, Omisión de tratamiento, Principio de autonomía, Principio de beneficencia, Principio de no maleficencia, Principio de justicia, Riesgo.

Bibliografía: AL-KHATIB, SM., CALIFF, RM, HASSELBLAD, V., ALEXANDER, JH., MCCRORY, DC., SUGARMAN, J., «Placebo-controls in short-term clinical trials of hypertension», Science, núm 5; 292(5524), 2001, págs. 2013-5; AMANZIO, M., BENEDETT, I F., «Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectationactivated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems». The Journal of Neuroscience, núm 19, 1999, págs. 484-94; BAKKE, OM., CARNÉ, X., GARCÍA ALONSO, F., Ensayos clínicos con medicamentos: fundamentos básicos, metodología y práctica. Barcelona: Doyma, 1994, págs. 173-175; CAMÍ, J., «El efecto placebo en investigación clínica», Investigación Clínica y Bioética, núm 12, 1994, págs. 13-14; DE ABAJO, FJ., GRACIA, DM., «Ética del uso de placebo en investigación clínica», Investigación y Ciencia, 1997, págs. 90-99; GARCÍAALONSO, F., GUAYAR, E., BAKKE, OM., CARNÉ, X., «El placebo en ensayos clínicos con medicamentos». Medicina Clínica, núm. 109, 1997, págs. 797-801; HRÖBJARTSSON, A., GØTZSCHE, PC, «Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment», New England Journal of Medicine, núm. 344, 2001, págs. 1594-1602; PETROVIC, C., KALSO, E., PETERSON, KM., INGVAR, M., «Placebo and opioid analgesia. Imaging a shared neuronal network», Science, núm 295, 2002, págs. 1737-1740; RHEIMS, S., CUCHERAT, M., ARZIMANOGLOU, A., RYVLIN, P., «Greater response to placebo in children than in adults: a systematic review and meta-analysis in drug-resistant partial epilepsy». PLoS Medicine, núm. 12, 5(8), 2008, pág. e166.


Buscador

Con la colaboración de:

2019 © Cátedra Interuniversitaria de Derecho y Genoma Humano | Aviso legal | Política de Cookies | Imprimir