implantación (Técnico)

Autor: CARLOS ALONSO BEDATE

I. 1.1. Planteamiento general.—El esquema general de la implantación del embrión en el endometrio es un proceso común y único a todos los vivíparos. La gran diferencia entre estos y los ovíparos es que mientras que en los ovíparos las señalizaciones requeridas para el desarrollo del embrión están presentes, prácticamente todas, en el huevo fecundado y no existe comunicación con el exterior, en los vivíparos se ha generado evolutivamente un mecanismo, llamado implantación, por el cual el embrión se desarrolla en simbiosis con otro organismo y no es totalmente independiente de él, de tal forma que existe un intercambio de señales moleculares entre ambos, al menos en las etapas iniciales del desarrollo. De hecho, la implantación, necesaria para una gestación eficaz, requiere que exista una perfecta sincronización entre el estado del desarrollo del embrión primitivo o blastocisto, llamada competencia, y la receptividad uterina. Esta sincronización se lleva a cabo a lo largo de todo el proceso de implantación.
Es en el estado de blastocisto cuando la implantación tiene lugar. El blastocisto, que directamente procede de la compactación de la mórula, esta definido por la presencia de una cavidad central, el bastocele, completamente rodeado de un grupo celular llamado trofoectodermo (TE) o trofoblasto. Un pequeño grupo de células situados bajo el trofoectodermo se llama la masa celular interna (ICM) que no representa sino una pequeña parte del total de células del blastocisto. Si el trofoectodermo es responsable de la implantación y la formación de la placenta, la masa celular interna es el origen de las hojas embrionarias, endodermo, ectodermo y mesodermo.
La interacción, asociación y desarrollo de estas hojas conduce a la diferenciación de los tejidos y de los órganos del embrión y también conduce y a la formación de los anejos extraembrionarios. Es el trofoectodermo quien establece el contacto con el epitelio uterino en la fase inicial de implantación. El trofoectodermo tiene un aspecto muy uniforme al principio del estado del blastocisto que se va diferenciando a lo largo de la implantación según el estado y las especies. Las características principales son su polaridad y su carácter epitelial. La polaridad está establecida antes del estado de blastocisto en el periodo de compactación de la mórula. Se pueden distinguir varios dominios membranosos, una membrana plasmática, una membrana apical, generalmente rica en vellosidades, una membrana plasmática lateral llena de interdigitaciones y una membrana plasmática basal con algunas prolongaciones citoplasmáticas. La composición lipídica de la membrana plasmática es diferente en los dominios situados de una parte y otra de las uniones apicales. En el primer momento de la entrada del blastocisto en la pared uterina no se produce ningún contacto celular entre el trofoblasto y el epitelio uterino. Después de un periodo de tiempo corto, que varia según las especies, en el que el blastocisto flota libremente en la entrada de la cavidad uterina, el blastocisto se posiciona, mediante rotación, en el útero.
La interacción del blastocisto con la pared del útero no es aleatoria sino que es específica de especie. La posición del blastocisto en la cavidad uterina puede ser central en las especies que presentan una gran expansión del blastocisto, o excéntrica con o sin formación de un habitáculo de implantación como ocurre en el caso humano. La orientación del blastocisto se define por la posición del disco embrionario con respecto a la pared del útero donde convergen los vasos sanguíneos. En el caso humano, la posición sobre el endometrio es lateral. Durante el curso de la aposición el blastocisto se coloca sobre el epitelio uterino. Las células de este epitelio se unen a la membrana plasmática de las células del trofoblasto. Al principio del proceso de implantación las proliferaciones coriónicas invaden los canales glandulares movilizando de esta forma el blastocisto en la cavidad uterina. El blastocisto queda fijado a la pared del útero.
1.2. Aposición y adhesión.—A partir de de este momento se establecen entre los tejidos embrionarios y el tejido uterino contactos celulares produciéndose una yuxtaposición de las membranas apicales de estos dos sistemas. En la mayor parte de las especies estudiadas esta fase de aposición va acompañada de una reducción de las microvellosidades en la membrana apical de las células del trofoblasto en la que hay una interconexión entre las microvellosidades uterinas y la membrana plasmática del trofoblasto, asegurando así de una forma definitiva la adhesión entre el blastocisto y el endometrio. En este momento el trofoblasto tiene una fuerte capacidad invasiva. En todos los casos, el trofoblasto invade el epitelio uterino, atraviesa la membrana basal, se insinúa en el estroma hasta la pared de los vasos sanguíneos y los invade. En las especies donde la implantación es profunda, como en el caso de los humanos, el epitelio uterino se transforma y recubre por completo el blastocisto.
Se distinguen tres modos de penetración del epitelio uterino por el trofoblasto. Invasión por intrusión, en el curso del cual el trofoblasto se inserta en las células epiteliales sin lisarlas: invasión por desplazamiento en la cual el trofoblasto fagocita las células uterinas e invasión por fusión. En este caso se forma un sincitio compuesto de núcleos de la madre y del embrión. Este es el caso humano. En realidad las modalidades según las cuales ambos tejidos genéticamente diferentes pueden fusionarse y no rechazarse son todavía en gran parte desconocidas. Se puede decir que aunque es bien conocida la cronología de los acontecimientos morfológicos que se generan en la implantación del blastocisto, siguiendo un esquema general, existen diferencias muy significativas entre especies. Las características de las interacciones celulares y moleculares que tienen lugar durante este proceso son cada vez mejor conocidas pero queda mucho por conocer. Estas interacciones son las responsables de los mecanismos morfológicos fundamentales de la adhesividad y del reconocimiento intercelular que es preciso establecer para que el proceso se lleve a cabo con regularidad.
La receptividad del endometrio se puede definir como la capacidad de la mucosa uterina para que se produzca la implantación embrionaria correctamente. Fuera de este tiempo el útero es resistente a la implantación del embrión. Como el periodo de receptividad es limitado y corto, si el embrión no se adhiere al endometrio su desarrollo normal quedaría abortado. Esta sincronización está generada por la acción tanto de hormonas como por la acción de otros tipos de señalizaciones. La implantación del blastocisto en el endometrio uterino es un acontecimiento altamente coordinado que está determinado por el programa de desarrollo embrionario intrínseco al embrión así como por señales extrínsecas proporcionadas desde el útero receptivo. De hecho, en la actualidad, el cómo se lleva a cabo el proceso de implantación está encerrado en un misterio. Durante el proceso de implantación ni el embrión ni el endometrio son sujetos pasivos. El zigoto, después de la fecundación del óvulo por el espermatozoide, comienza una travesía de 4-5 días a través de la trompa de Falopio desarrollando la mórula mediante un aumento del número de células. La mayoría de los animales dedican su desarrollo embrionario temprano a generar ciclos rápidos y sincrónicos de división. Mientras que el tamaño total de citoplasma permanece constante el número de núcleos aumenta y la cantidad de DNA aumenta, por la misma razón, de forma exponencial.
Durante este período el mRNA y las proteínas proporcionados al oocito por la madre dirigen el desarrollo del embrión. La mórula se reorganiza y llega a formar un conjunto de células compacta. Al final de este proceso se observa una cavidad interna dentro de la masa de células. Esto es una indicación del inicio de la formación del blastocisto. Hasta este momento el genoma embrionario no es activo. El genoma embrionario empieza a ser transcripcionalmente activo solamente en ciclos más tardíos. Los patrones de expresión de los genes requeridos para su desarrollo en el tiempo se establecen mediante activación del genoma del zigoto. En la actualidad, no hay datos definitivos sobre qué señalizaciones moleculares son las que inducen y dan la señal de salida para que empiece a expresarse el genoma embrionario.
Durante el periodo de implantación un gran numero de interacciones endocrinas, paracrinas y autocrinas tienen lugar entre células maternas, entre células embrionarias y entre células embrionarias y maternas que median un diálogo molecular de gran complejidad. Estos intercambios están principalmente controlados por esteroides ováricos, la gonadotropina coriónica humana (HCG), factores de crecimiento, citoquinas, moléculas de adhesión, proteínas de la matriz extracelular y prostaglandinas. Durante la etapa de blastocisto la región TE comienza a generar una capa de la glucoproteinass (zona pelúcida) mediante las que adquiere la capacidad de unirse al endometrio.
Al mismo tiempo el ambiente uterino se empieza a modificar para recibir al blastocisto. La aposición del blastocisto sobre la cavidad uterina o el endometrio se identifica como el momento de una adherencia inestable. Durante esta etapa, el trofoblasto se adhiere al epitelio. Se establece posteriormente una fase estable de adherencia. En este momento se establece una señalización paracrina entre el embrión y el endometrio que genera una adherencia más fuerte. La secuencia temporal de la implantación ocurre entre los días 7 a 10 después de la ovulación que corresponde a los días 21-24 de un ciclo menstrual idealizado de 28-días.
La primera reacción de adherencia ocurre hacía el día 20-21 en humanos, y coincide con un aumento local en el permeabilidad vascular del estroma en el sitio de adherencia del blastocisto y termina hacia el día 24. La penetración implica la invasión del embrión a través del epitelio hacia el estroma para establecer una relación vascular con la madre. Las células de trofoectodermo del blastocisto emigran entre células epiteliales del endometrio desplazándolas y penetrándolas en su camino hacia la membrana más basal. El trofoblasto contacta, entonces, con el tejido conjuntivo subyacente. Como respuesta a esta invasión, las células del estroma del endometrio experimentan una modificación llamada decidualización. La sincronización entre la fase de adhesión y la fase de decidualización es esencial para que se produzca la implantación y la viabilidad del embarazo. En la mayoría de los embarazos la hormona HCG secretada por el embrión es perceptible en el suero materno en el plazo de 8-10 días de la ovulación. Así, el endometrio humano experimenta una serie de complejos cambios proliferativos y secretores en cada ciclo menstrual. Cuando la implantación no ocurre, se produce la destrucción del endometrio que conduce a la menstruación.
Por lo tanto, para que se genere una implantación adecuada se requiere que al menos existan dos situaciones: la capacidad del blastocisto para adherirse y la receptividad del endometrio. La capacidad del embrión y la receptividad del endometrio son responsables de la interacción embrión-madre necesaria para la invasión adecuada del blastocisto en el endometrio. Si alguno de estos dos procesos falla o se producen de forma inadecuada la implantación no se lleva a cabo y el embrión no se desarrolla. Tanto el huevo fecundado (y el blastocisto preimplantatorio) como el endometrio intercambian señales moleculares durante el proceso de implantación cuya sincronización debe ser la necesaria para un desarrollo posterior del embrión. Todavía no está bien definida la dependencia de uno de ellos con respecto al otro ya que en modelos animales el desarrollo embrionario en las primeras etapas se puede reproducir in vitro en ausencia de factores uterinos y la preparación del endometrio para la implantación es también inducible en ausencia de un huevo fecundado.
1.3. Activación de genes implicados en el desarrollo temprano del blastocisto.—Recientemente se han identificado varios genes que son esenciales para la segregación de linajes celulares de forma correcta llamados Ort4. Sax2, Nanog, Cdx2 y Eomes. Recientemente, alrededor del día 3 de la fecundación se ha identificado en los embriones de ratón la expresión de un gen llamado Lefty-1 que determina el eje izquierdo-derecho en una posición específica en el ICM. La expresión de este gen se restringe a un subconjunto minúsculo de células ICM del blastocisto temprano. En el blastocisto tardío la expresión del gen Lefiy-1 se restringe a una región pequeña del endodermo primitivo (células PE). Este hecho parece indicar que la zona ICM es inicialmente un mosaico de células epiblásticas (EPL) y células PE. Esto sugiere que el prepatrón del eje embrionario puede existir ya desde la etapa de blastocisto. Mientras que existen muchos interrogantes sobre la relación entre las asimetrías del blastocisto y los ejes más tardíos del embrión no parece existir duda de que las asimetrías tempranas que se observan entre los diversos linajes celulares del blastocisto juegan un papel fundamental en el establecimiento de los patrones celulares más tardíos del embrión. De hecho, en muchos modelos animales se ha demostrado que ya desde la primera división del cigoto se origina una célula de linaje epiblasto y otra de linaje trofoblasto.
Estudios recientes en ratones han demostrado que los genes Handl, Stral3 e Imfa están implicados en la diferenciación de subtipos de células del trofoblasto y que se expresan específicamente en las células gigantes que son las que preferentemente dirigen el proceso de implantación. Estas células producen varias hormonas que regulan sistemas endocrinos e inmunes maternos y promueven el flujo de la sangre de la madre al sitio de implantación. La expresión del gen Prlpa disminuye en el útero cuando está en contacto con embriones deficientes en los genes Handl y Ets- 2. Esto sugiere que las células normales gigantes del trofoblasto se requieren para la expresión adecuada del gen Prlpa en la decidua mesometrial. En ratón, moléculas de tipo interferón se detectan en estas células que tienen la capacidad de inducir la expresión de Glp2 en células del endometrio stromal. No se conoce si estos mismos genes se expresan de la misma forma en embriones humanos y tejidos deciduales.
En la última década se han identificado muchos de los factores embrionarios y maternos que controlan el proceso de la implantación tales como la calcitonina, factores del crecimiento, integrinas, citoquinas y hormonas ováricas. Para que el desarrollo continúe más allá de la primera semana, tiempo en el que el embrión se diferencia a partir de moléculas almacenadas en el mismo, el embrión debe establecer un contacto íntimo con los tejidos uterinos y formar una placenta que proporcione una interfase entre el embrión-feto y la circulación materna. Las señales derivadas del útero como la calcitonina, el factor de crecimiento de unión a heparina (HB-EGF), el factor de crecimiento insulínico 1 (IGFBP-1) y el ácido lisofosfatídico (LPA) mantienen el proceso de desarrollo del blastocisto y movilizan los receptores embrionarios necesarios para recibir señalizaciones posteriores. Después de recibir las señales externas necesarias, lo más probable de la decidua, el blastocisto está dispuesto, entonces, para continuar con el proceso de desarrollo.
Durante el proceso de implantación los mamíferos han evolucionado para proporcionar señales extrínsecas al embrión de forma secuencial aprovechándose de su localización dentro de la zona reproductiva y de la accesibilidad de las células embrionarios a los compartimientos maternales. Sin embargo, en los embriones preimplantatorios, al estar rodeados inicialmente por una matriz extracelular, la zona pelúcida, la señalización paracrina está prácticamente impedida de tal forma que solamente las moléculas solubles presentes en los líquidos del oviducto y del útero pueden alcanzar el embrión. Una vez liberado de la zona pelúcida el blastocisto puede interaccionar directamente con las células del endometrio a través de otro tipo de moléculas de mayor tamaño. Factores de crecimiento situadas en las superficies de las células se hace accesibles para generar interacciones celulares. Células epiteliales adyacentes al blastocisto producen la forma transmembrana de HB-EGF que activa receptores en la superficie de las células del trofoblasto. De hecho, la forma HB-EGF promueve la diferenciación del blastocisto in vitro estimulando, en parte, la migración de la integrina a5b1 a la superficie apical de las células del trofoblasto. Posteriormente, las células epiteliales adyacentes al embrión se pierden y los componentes de la matriz extracelular de la membrana subyacente llegan a ser accesibles al trofoblasto. La diferenciación adecuada y bien controlada del trofoblasto mediada por su programa interno que incluye la expresión de los genes Cdx2 Err2 y Eomes (requeridos para la formación de la placenta) y por señales extrínsecas, dirige las interacciones moleculares requeridas para la implantación en una secuencia precisa y exacta y metabolitamente eficiente.

II. 2.1. Algunos de los factores implicados en la implantación.—Parece ser que los estrógenos ováricos son los factores que juegan el papel más definido en la regulación del proceso de implantación. Tanto es así que durante la fecundación in vitro un exceso de estrógenos ováricos tiene unas consecuencias nefastas en la implantación. La progesterona es esencial para la implantación y el mantenimiento del embarazo en todos los mamíferos, mientras que el requisito de estrógenos es específico de la especie. En seres humanos, los estrógenos ováricos de la fase proliferativa desempeñan un papel esencial en la preparación del endometrio para la acción de la progesterona. Los efectos en el útero de los estrógenos y de la progesterona están controlados por los receptores nucleares de estrógenos y de la progesterona (ER y PR). El descubrimiento reciente de isoformas ERa y ERb y PRa y PRb y los estudios del efecto de su depleción selectiva ponen de manifiesto que cada receptor y los ligandos específicos desempeñan un papel específico en la biología uterina y la implantación. Úteros de ratones ER-/— son hiperplásicos. En los úteros de estos ratones no se puede llevar a cabo la implantación mientras que úteros de ratones ERb-/— tienen una función biológica normal que permite la implantación normal. La progesterona promueve la decidualización en ratones ERa-/— en respuesta a estímulos artificiales indicando que ERa-/— no es esencial para que se lleve a cabo la decidualización, pero sí para la adhesión. Aunque se conoce bastante sobre el papel fisiológico de los estrógenos y de la progesterona en el momento de la implantación las redes moleculares que median sus acciones son en gran parte desconocidas.
El factor inhibidor de células leucémicas (LIF), una glucoproteina que estimula la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las células, es esencial para el desarrollo del blastocisto y la implantación. En el endometrio de mujeres fértiles el mRNA de LIF se expresa en los días 18-28 del ciclo menstrual. El mRNA y la proteína LIF se localizan sobre todo en el epitelio glandular y luminal uterino en humanos y también se ha observado en el estroma. Una fuerte expresión de mRNA de LIF también se ha detectado en leucocitos deciduales humanos abundantes en el sitio de la implantación. Esto sugiere que LIF puede mediar interacciones entre los leucocitos deciduales maternales y el citotrofoblasto invasor. La progesterona parece ser un regulador de la expresión de LIF. Factores producidos localmente, HB-EGF y TGF-b1 (factor de crecimiento transformante, —tumoral—) pueden regular in vitro la secreción de LIF en células del endometrio y puede ser relevante in vivo. La proteína de LIF esta presente en grandes concentraciones en el útero humano en la fase mediada del ciclo menstrual lo que sugiere que esta implicada en la generación de la receptividad uterina. Además, LIF parece estimular la expresión de genes regulados por progesterona en el epitelio luminal en ratones. LIF puede también jugar un papel importante en el embrión dado que el blastocisto en la etapa de preimplantación expresa el receptor de LIF (LIFR). LIF parece jugar también un papel en el crecimiento y la diferenciación del trofoblasto.
El entorno uterino en ratones LIF-/— impide la implantación independiente de genotipo del blastocisto pues blastocistos procedentes de LIF- /— se pueden implantar después de ser transferidos a recipientes LIF+/+. Estos experimentos recíprocos de transferencia de embriones sugieren que LIF, de origen materno, es esencial para la implantación. Esta citoquina desempeña un papel importante en el desarrollo temprano pues LIFR y la proteína gpl130 se expresan en la etapa del blastocisto y la administración de LIF exógeno mejora la viabilidad del embrión. Se piensa, por tanto, que el embrión preimplantatorio y el útero son sitios de acción de LIF. Los embriones que carecen de LIFR o gpl130 llegan a la etapa de blastocisto y se implantan normalmente pero mueren con posterioridad. La falta de gpl130 en ratones conduce a mortalidad en la etapa embrionaria. El mRNA gpl130 se localiza predominante en el epitelio glandular y luminal en el endometrio humano y también se ha encontrado en embriones humanos en la etapa de 3 células y posteriores. Gpl130 se encuentra en el endometrio de mujeres entre los días 20-26 del ciclo menstrual en una concentración 20 veces mas alta que en la fase proliferativa. Por el contrario, la proteína gpl130 se encuentra en menores proporciones en tejido de endometrio obtenido entre los días LH+6 y LH+13 de mujeres infértiles que de fértiles. Como es lógico la presencia de estos receptores solubles en el endometrio debe tener implicaciones importantes en la actividad de las citoquinas.
Se postula que IL-6 juega un papel importante en la implantación humana aunque la evidencia no es tan clara como la postulada para LIF. IL-11 y su receptor IL-11Ra. Este receptor está presente en el endometrio humano. Mientras que todas las células del endometrio expresan IL-11, aunque de forma cíclica, son las células de la decidua, en la fase tardía del ciclo menstrual las que mayoritariamente expresan esta molécula. Se ha detectado IL-11 e IL-11Ra en células deciduales del estroma en el endometrio en la fase secretora tardía lo que indica que estos factores tiene una función paracrina y autocrina. Puesto que la citoquina IL-11 está implicada en la maduración de células NK es probable que también esté implicada en el mantenimiento de un proceso de implantación adecuado y de una posterior gestación.
También se han observado cambios en la expresión de moléculas de adhesión en la superficie de las células del endometrio al pasar de un estado no-receptivo a un estado receptivo. Las mucinas, un grupo de moléculas anti-adhesivas, parecen ejercer también el control del proceso de implantación. Estas moléculas forman el glicocalix que es la parte más gruesa de la superficie epitelial del útero. En ratones el glicocalix impide la adhesión del embrión al endometrio. Cambios en concentraciones de estrógenos y progesterona después de la ovulación promueven que la capa se vuelva mas fina. Esto expone el endometrio y le permite reaccionar con las células del embrión. En seres humanos, las mucinas, específicamente MUC-1, están también bajo control hormonal, pero en contraste con los ratones el epitelio endometrial continúa produciendo MUC-1 mientras que es receptivo a la implantación del embrión. Este sugiere que el proceso de implantación en humanos en este aspecto es diferente al del ratón. Es posible que en humanos la disminución de MUC-1 esté localizada en sitios específicos y que esta disminución sea controlada por el embrión.
Es posible, además, que los cambios hormonales que se producen durante la fase receptiva pueden causar una alteración sutil en la estructura de MUC-1 que permite que el embrión se adhiera e implante en el endometrio. En humanos y el ratón MUC-1 se ha encontrado en las trompas de Falopio donde no se adhiere. Aunque no se sabe si en las trompas MUC-1 está bajo control hormonal podría prevenir la formación de un embarazo ectópico debido a sus características anti-adhesivas. Aunque la regulación de las moléculas antiadhesión, tales como MUC-1, es indudablemente importante, este hecho no es suficiente para generar el proceso de adhesión a las células epiteliales del endometrio. Se piensa que la expresión de moléculas de adherencia, tales como integrins, selectinas, cadherins y la superfamilia de las inmunoglobulinas, están implicadas en el desarrollo de un estado receptivo del endometrio. En el endometrio, el perfil de integrinas expresados varía según la fase del ciclo menstrual. Así, se ha propuesto que la presencia combinada de ciertas integrinas puede ser un método para distinguir el endometrio receptivo del non-receptivo. En la fase de la preimplantación, el blastocisto humano produce varias subunidades de integrinas que pueden ser importantes para su desarrollo así como para la adherencia al epitelio uterino.
También existen datos que indican que las metaloproteinasas de la matriz (MMP) y los inhibidores de MMP (TIMP) son mediadores dominantes de la degradación de la matriz durante la implantación y el decidualization. Así, debe de existir un equilibrio entre el sistema MMP y TIMP para que se lleve a cabo la implantación. Los mecanismos que regulan los genes de MMP y de TIMP durante la preimplantación no son conocidos con precisión aunque se piensa que factores y los citoquinas, de la familia de EGF y de TGFb Y LIF, modulan los genes MMP Y TIMP.
2.2. Factores de crecimiento.—Como se ha indicado anteriormente con respecto a la actividad LIF la expresión en el útero de varios factores del crecimiento y de miembros de la familia epidérmica del factor del crecimiento (EGF) y TGFb, (FGF). (IGF), y (PDGF) y de sus receptores, de una manera temporal y celular especifica durante el período del pre-implantatión, sugiere que algunos de estos factores son importantes para la que la implantación se desarrolle de forma apropiada. De la familia de EGF, HB-EGF es el marcador molecular más temprano encontrado en los úteros de ratones exclusivamente en los sitios donde se detecta la presencia del blastocisto varias horas antes de la adhesión. Esta inducción es seguida de la expresión de otras moléculas entre las cuales se encuentra Cox-2. Parece que HB-EGF desempeña un papel importante en la implantación y el desarrollo embrionario. Su expresión es máxima durante la última fase secretora, cuando el endometrio llega a ser receptivo para la implantación. En humanos las células que expresan la forma trans-membrana de HB-EGF se adhieren a los blastocistos.
2.3. Genes generadores de patrones y rutas de señalización.—También se piensa que la expresión de los genes Hox, en concreto los genes HoxA10 y HoxA11, están implicados en el proceso de implantación. Estos genes se expresan en las glándulas del endometrio y el estroma del útero a lo largo del ciclo menstrual en seres humanos. La expresión de ambos genes aumenta dramáticamente a la hora de la implantación durante la fase lútea y permanece elevada a lo largo del ciclo así como en la decidua de mujeres embarazadas. Los mecanismos por los cuales los genes de Hox desempeñan un papel en la implantación no se conocen con precisión pero en ratones deficientes en HoxA10 no se puede llevar a cabo una implantación adecuada. Igualmente en estos ratones se produce una decidualización defectuosa. Algo similar ocurre en ratones deficientes en HoxA11.
La importancia de la ruta de señalización JAK/ STAT en la implantación se ha demostrado recientemente ya que embriones procedentes de ratones deficientes en el gen STAT3— mueren rápidamente debido a defectos placentarios. La implicación de LIF e IL-11 en la implantación se pone de manifiesto igualmente en cuanto que inducen la activación de la familia STAT por la vía de JAK/ STAT. En el útero, la proteína LIF actúa sobre todo activando STAT3. Igualmente, en el estroma del endometrio humano, IL-11 actúa a través de la activación de STAT3—.
2.4. Aspectos inmunológicos e implantación.— La implantación parece estar seguida de una respuesta inmune local caracterizada por la presencia de una población de células T, muchas de las cuales expresan en su superficie marcadores característicos de células activadas. Estas células T reconocen específicamente alo-antígenos paternos. Así, la actividad inmunológica de la madre durante la embriogénesis se puede describir como de restricción inmune materna. Un fallo en la restricción puede ser la causa de una implantación y placentación inadecuada. Así, una inmuno-modulación específica es necesaria para prevenir el rechazo. La naturaleza de esta inmuno-modulación no se conoce en su integridad. Parece que el antígeno HLA Dr-a, el ligando FasFas (Fas-FasL) y las citoquinas IL-1. IL- 15 juegan un papel esencial en esa restricción inmunológica. Se ha sugerido recientemente que la apoptosis inducida por Fas de los linfocitos situados en la interfase madre-feto humano puede desempeñar un papel en la aceptación del embarazo.
La característica más peculiar de la mucosa uterina durante el ciclo reproductivo es la presencia de una población muy pronunciada de células NK. Las células de NK están presentes en gran número en el útero de la mujer en el momento de la implantación y están en contacto con las células del trofoblasto. Las células uterinas uNK alcanzan números máximos durante el primer trimestre cuando representan el 70% de todos los linfocitos. Estos linfocitos no se encuentran a término. Las células uNK son diferentes a las células NK circulantes y tienen un bajo nivel de citotoxicidad. Curiosamente, al contrario de lo que ocurre en las células NK circulantes en la sangre la citoquina IL-15, presente en el útero, no transforma estas células en citolíticas. Es por tanto razonable pensar que en el útero la IL-15 promueve la sobrevivencia y expansión de células uNK. Parece que las células uNK que ocupan el mesometrio del útero embarazado contribuyen a la implantación del embrión o a la formación de la placenta en ratones.

III. A modo de conclusión.—Al final de la etapa de implantación el blastocisto queda inserto en el endometrio. La actividad de otros genes tales como 0ct-4, Nanog. Sox2 y Gata6 están involucrados en la diferenciación de la masa interna del blastocisto y la formación del endodermo primitivo. La expresión de los genes y las proteínas Cdx-2. Eomes. Stra13, Hand1 y Tpbpa (proteína específica de trofoblasto) están implicadas en el desarrollo del trofoectodermo y la diferenciación dea las células gigantes del trofoblasto o espongiotrofoblastos. Está por dilucidar la importancia de estos genes en la diferenciación del embrión y de la placentación en humanos aunque es interesante observar que recientemente la transferencia de algunos de estos genes a células epiteliales, con diferenciación terminal, puede retrotraer la programación de la célula al estado embrionario generando células troncales. Está por examinar con detenimiento la capacidad funcional de esas células troncales.
Como se deduce de lo anteriormente expuesto, para que se lleve a cabo la implantación del embrión en el endometrio de una forma adecuada y se genere un proceso normal de desarrollo embrionario se requiere que exista una sincronización precisa entre el desarrollo adecuado del embrión y la diferenciación del endometrio. Esta diferenciación generara un estado receptivo. En la mayoría de los animales, el endometrio experimenta una serie de cambios que conducen a un período de receptividad llamado «ventana de la implantación» (window of implantation) para denominar el marco en el cual sólo se puede llevar a cabo una implantación adecuada. Podría parecer que el blastocisto y el endometrio durante la fase temprana de la implantación evolucionan de alguna forma de manera independiente, pero el hecho de que blastocistos situados en úteros de ratones deficientes en algunas citoquinas y factores de crecimiento presentes en el útero no puedan implantarse correctamente, parece indicar que la capacidad embriogénica del blastocisto, —entendiendo por tal la capacidad de generar un organismo completo de forma independiente—, es al menos dependiente de factores externos no presentes en el blastocisto durante el proceso. Esta capacidad parcial podría ser una consecuencia evolutiva del desarrollo simbiótico en el que la información final se adquiere y aporta al proceso a través de la comunicación de dos organismos evitándose la redundancia, que al ser procedente de dos organismos, pudiera se perjudicial para que se llevase a cabo el proceso sin interferencias y de forma sincrónica. Por razones éticas no es fácil poder investigar las comunicaciones moleculares que tienen lugar durante la implantación del embrión en el endometrio humano dado que sería muy difícil diseñar investigaciones in vivo que no plantearan algún tipo de problema ético. La mayor parte de los datos que se han obtenido proceden de estudios en animales. En la actualidad se están desarrollando técnicas de co-cultivo de embriones donados y células epiteliales del endometrio con o sin estroma para analizar el dialogo molecular. Tales estudios contribuirán a dilucidar la interacción compleja entre el embrión y el endometrio. Una consecuencia colateral de estos estudios sería la mejora de la eficiencia de los sistemas fisiológicos de fertilidad, tanto de los efectuados de forma natural como in vitro dependiente de implantación. La incidencia de la pérdida temprana del embarazo que tiene lugar durante o inmediatamente después de la implantación se estima que es del orden del 25 al 40%. De estas gestaciones se calcula que el 75% se debe a un fallo en la implantación. El hecho de que no se produzca una implantación adecuada y en el tiempo preciso dentro de la ventana de implantación es la causa de muchos de los fallos de la gestación. Así, la implantación del embrión sobre la pared uterina es una adquisición evolutiva de los vivíparos. Esta estrategia reproductiva asegura de forma eficaz no sólo la nutrición y la protección del embrión sino su crecimiento y desarrollo adecuado al estar en simbiosis con un organismo constituido como es la madre que lo sostiene. A pesar de que la implantación es una adquisición evolutiva relativamente reciente presenta aspectos taxonómicamente muy diferentes. Esta disparidad no solamente se observa en mamíferos no aparentemente relacionados en la evolución, sino aún entre especies vecinas. Como las diferencias entre organismos son, al mismo tiempo, de orden citomorfológico, endocrino y molecular es difícil hacer la extrapolación de una especie a otra aunque en general siguen un patrón muy similar con diferencias específicas.

Véase: Anidación, Capacidad, Derecho a la integridad física y moral, Derecho a la vida, Dignidad humana, Embarazo, Embrión, Fecundación, Filiación y reproducción asistida, Nasciturus, Preembrión, Reproducción asistida, Salud, UNESCO, Unión Europea, Viabilidad.

Bibliografía: AIN, R. / TRINH, ML. et al. (2004) «Interleukin-11 signaling is required for the differentiation of natural killer cells at the maternal-fetal interface.», Dev Dyn, 231(4): págs. 700-8; CHAO, K. H / WU,MY. et al. «Expression of the interleukin-2 receptor alpha (CD25) is selectively decreased on decidual CD4+ and CD8+ T lymphocytes in normal pregnancies», Mol Hum Reprod, 8, 7, 2002, págs. 667-73; DEY, S. K. / LIM, H. et al. «Molecular cues to implantation.», Endocr Rev, 25, 3, 2002, págs. 341-73; KIMBER, S. J. / SPANSWICK, C. «Blastocyst implantation: the adhesion cascade», Semin Cell Dev Biol, 11, 2, 2000, págs. 77-92; LAIRD, S.M. / TUCKERMAN, EM. et al. (2006). «Cytokine expression in the endometrium of women with implantation failure and recurrent miscarriage», Reprod Biomed Online, 13, 1, 2006, págs. 13- 23; GILLOMOT, Michel / FLÈCHON, Jadques-Edmond / LEROY, Fernad. Development et implantation du blastociste. En La reproduction chez the mammifères et l´home, cap 20. C. Thibault et M-C. Levasseur. Ellipses, 1991. INRA. GUZELOGLU-KAYISLI, Ozlem / MURAT BASAR, Aydin Arici. Basic aspects of implantation. Reproductive BioMedicina Online, vol. 15. No 6, 2007, págs. 728-739; SADLER, TW. Embriología médica Lagman. 10.ª Edición. Cap.4. págs. 47-54. Editorial médica panamericana; STEWART, C. L.B / Kaspar,P., et al. «Blastocyst implantation depends on maternal expression of leukaemia inhibitory factor», Nature, 359, 6390, 1992, págs. 76-9.