genética de poblaciones (Técnico)

Autor: ANTONIO SALAS ELLACURIAGA

I. La importancia de la variabilidad genética en Biomedicina.—El estudio de la variabilidad genética humana ha centrado el interés de un número creciente de investigadores. El motivo principal está íntimamente relacionado con el hecho de que la respuesta a un gran número de preguntas relacionadas con la salud humana, la Antropología molecular, la Medicina legal (a través de la Genética forense), etc. reside en el estudio de la variabilidad genético-poblacional.
Se cumplen ya casi veinte años desde que se concibe el Human Genome Project (HGP;http:// www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/ home.shtml), un proyecto coordinado por el Departamento de Energía de Estados Unidos y los Institutos Nacionales de Salud (NIH) y cuyo objetivo principal es obtener la secuencia completa del genoma humano (más de 3.200 millones de pares de bases). Otros retos planteados por el HGP han sido la identificación de los 20.000-25.000 genes que se estima que existen en el genoma humano, el almacenamiento y gestión de la información generada en bases de datos públicas, y la creación y mejora de las herramientas de análisis genómicos. No menos importante ha sido también el esfuerzo del HGP por el correcto manejo de la información ético- legal derivada sus investigaciones (Ethical, Legal, and Social Issues; ELSI). El HGP se ha basado fundamentalmente en el análisis de un único genoma; sin embargo, la comunidad científica pronto se percató de que, si bien esta información podría tener una enorme repercusión, aun más relevante si cabe sería conocer la variabilidad humana a escala genómica. Para ello se precisaría analizar varios genomas que representaran a una o varias poblaciones de individuos pertenecientes a diferentes grupos étnicos. Surge así, en enero de 2008, el 1000 Genomes Project (http://www.1000genomes. org/), un proyecto que aúna el esfuerzo internacional de grandes centros de genotipado con el fin de obtener un catálogo detallado de la variación genética humana a nivel genómico. Como su nombre indica, su objetivo principal es la secuenciación completa de al menos 1000 genomas de donantes anónimos pertenecientes a distintos grupos étnicos en un plazo de tan sólo tres años.
Durante este último lustro, numerosos proyectos han focalizado sus esfuerzos hacia el conocimiento de la variabilidad humana a escala genómica, beneficiándose enormemente del gran desarrollo que han experimentado las técnicas de genotipado masivo y de ultra-secuenciación. Quizás el más importante de todos ellos haya sido el denominado HapMap (http://www.hapmap.org/). Hapmap se concibió para dar soporte a estudios de asociación de enfermedades complejas (multifactoriales) bajo la hipótesis denominada variante común-enfermedad común (VC-EC). Esta hipótesis mantiene que las enfermedades comunes (diabetes, asma, esquizofrenia, etc.) están causadas por variantes genéticas que ocurren con cierta frecuencia en la población. Así, de acuerdo a esta hipótesis, la enfermedad compleja surgiría en aquellos individuos portadores de varias de estas variantes de riesgo en sintonía con otros factores ambientales. Si bien hoy por hoy muchos científicos cuestionan esta hipótesis, HapMap ha hecho que miles de laboratorios se volcasen al estudio de la variabilidad genética en diversos campos de aplicación de la Biomedicina; muchos de ellos con implicaciones Bioéticas importantes. Gracias a los logros conseguidos en el proyecto HapMap hoy sabemos, por ejemplo, que el genoma humano está estructurado en bloques de desequilibrio de ligamiento (también conocidos como bloques haplotípicos; de donde surge el nombre del proyecto); esto significa que cuando los genomas se trasmiten de generación en generación, de padres a hijos, las variantes genéticas que se encuentran en un mismo bloque tienden a heredarse conjuntamente. Este hecho tiene enormes repercusiones a la hora de diseñar un estudio de asociación de enfermedades complejas ya que el análisis de una sola variante genética por bloque haplotípico (generalmente conocida como tagSNP) podría ser suficiente como para representar todo un bloque haplotípico ya que el resto de las variantes genéticas de ese bloque estarían correlacionadas con el tagSNP. Este hecho reduce enormemente el esfuerzo económico de genotipado. En contrapartida, cuando se detecta una asociación de un tagSNP con la enfermedad, podría ser éste tagSNP el responsable de la asociación o cualquier otro correlacionado con él.
Toda la información generada en el HGP, HapMap, y otros muchos proyectos genómicos ha abierto las puertas a un gran mercado en la empresa privada. Este sector busca ofrecer servicios genéticos/ genómicos a un público que demanda saber más sobre su salud, o por ejemplo sobre su origen ancestral (también escrito en sus genomas). Un amplio sector de la comunidad científica considera sin embargo que este público está aún en una fase demasiado inmadura como para comprender el alcance de lo que realmente se le ofrece. Este es en definitiva un terreno que se presta al abuso por parte de compañías privadas basado en la ignorancia del cliente. Por otro lado, los propios hallazgos científicos en los que dicen basarse estas compañías no gozan de un gran reconocimiento internacional. La regulación jurídica de tales prácticas privadas es compleja y como suele suceder en el mundo de la Genómica, esta regulación está condenada a viajar por detrás de los avances científicos.
A continuación se desarrollan varios de estos aspectos de la Genómica que servirían cada uno de ellos para alimentar prolongados debates sobre el uso que la empresa privada y la sociedad puede hacer de la información que está creando esta nueva era de la genómica.

II. La Antropología molecular.—Nuestro genoma lo hemos heredado de nuestros padres, y nuestros padres de nuestros abuelos, y de forma ininterrumpida, desde nuestros más lejanos ancestros. No es raro pensar por lo tanto que en nuestros genomas estén escritos, de alguna manera, episodios de nuestro pasado como población y especie humana. Así, cuando dos grupos poblacionales se encuentran y se mezclan (se hibridan), se mueven de un lugar a otro (e.j. colonización europea de América), o cuando la población merma debido a una epidemia (ej. peste negra), o es sometida a un exterminio masivo (e.j. tráfico de esclavos transatlántico), es lógico pensar que en el fondo, la esencia de tales mestizajes y cambios demográficos queden registrados de alguna manera en el genoma de sus descendientes. Cabe recordar que es el genoma el único material biológico que se hereda de generación en generación. La Genética de poblaciones y la Antropología molecular son disciplinas que se nutren del estudio de la variabilidad genética en las poblaciones para reconstruir estos eventos, ya sean más o menos contemporáneos o (pre)históricos. En muchas ocasiones, la Lingüística, Historia (Demografía, etc.), arqueología, etc., se correlaciona y complementa de manera sorprendente con los datos genéticos.
Estas características de la herencia y de la distribución de la variabilidad genética en las poblaciones humanas se conocen desde hace ya muchas décadas, pero es quizás en estos últimos años que el desarrollo tecnológico ha hecho posible el despegue de compañías privadas que persiguen sacar provecho de este tipo de información. Por ejemplo, son ya muchas las empresas de genotipado que ofrecen estudiar grupos de marcadores genéticos que supuestamente informan sobre el ‘parentesco’ (proximidad genética) de los genomas de los individuos con distintos grupos poblacionales. El arquetipo de estudio de ancestralidad se encuentra en América, especialmente en clientes ‘Afro-Americanos’ (descendientes próximos del trágico episodio del tráfico de esclavos trasatlántico) que anhelan recuperar sus raíces a través del estudio de su genomas.
El problema principal de estos negocios, reside en que las compañías a menudo confunden la genética de poblaciones con la genética individual, que es la genética del cliente. La primera se gobierna por las ‘leyes de los grandes números’ (es decir, la unidad de estudio es la población, no el individuo); y son éstas leyes las que permiten apreciar tendencias, establecer relaciones, e inferir hechos (pre)históricos. El genoma del individuo es sin embargo irrepetible (solamente los gemelos idénticos comparten su genoma) de manera que cada genoma cuenta una historia diferente. Por ejemplo, uno de los marcadores que más se oferta en este tipo de compañías, es el estudio del ADN mitocondrial (ADNmt). Este genoma se caracteriza por heredarse de madres a hijos (y sólo las hijas lo trasmiten a la descendencia). Este marcador se ha utilizado abundantemente en la literatura científica en el contexto de la antropología molecular desde hace más de 35 años, y se ha convertido de hecho en uno de los marcadores de mayor utilidad en esta disciplina. Sin embargo, cabe considerar que el ADNmt de un individuo es exactamente el que hereda directamente de su madre (con pequeñas variaciones que excepcionalmente ocurren por mutación), que no es otro que el de su abuela materna, y así hasta llegar a un ancestro materno común en algún lugar del mundo (este fenómeno denominado de coalescencia ha conducido a la conclusión unánimemente aceptada entre la comunidad científica de que este lugar está ubicado en el este de África subsahariana). Debemos pensar sin embargo que cada uno de nosotros tiene dos padres, cuatro abuelos, ocho bisabuelos, etc…de manera que en la 30 generación, cada individuo tiene un total de 2³⁰ ancestros; es decir, más de un billón. Naturalmente, este número de ancestros nunca llegó a existir (e.j. la población mundial de hoy en día es de 6.700 millones de personas), por lo que es fácil inferir que todos nosotros compartimos muchos de esos ancestros en un tiempo cercano (unos pocos cientos de años). Por lo tanto, el genoma mitocondrial se refiere tan sólo a uno de los miles de ancestros que un individuo ha tenido en el pasado. Si una compañía nos informa que nuestro genoma mitocondrial es ‘típicamente africano’, realmente esto no nos dice mucho sobre nuestra ancestralidad, ya que el resto de nuestro genoma puede ser cualquier cosa y pudo haber venido de cualquier lugar del mundo. En otras palabras, cada rincón de nuestro genoma podría ser trazado a distintas localizaciones geográficas del mundo en un tiempo determinado, de manera que los genomas son en realidad como una especie de mosaico de ancestralidades.
Por lo tanto, el problema reside en el hecho de que es quizás el cliente de estas compañías el que no está lo suficientemente informado de lo que se le ofrece, de cómo el producto que le vende la empresa contesta realmente sus inquietudes. Cabe por lo tanto preguntarse dónde deben situarse los límites de una empresa (o del mercado) a la hora de ofertar este tipo de pruebas; dicho de otra manera, dónde están los límites entre lo que podría ser una práctica empresarial (éticamente) lícita de lo que podría ser un posible abuso ¿Está realmente el cliente en condiciones de entender lo que es un genoma, los distintos modelos de herencia del material genético, o lo que significa por ejemplo el fenómeno de coalescencia?
Por otro lado, la información genética que producen estas compañías podría ser también informativa en cuanto al grado de parentesco cercano de las personas ¿Hasta qué punto está garantizada la confidencialidad de los datos de genotipado? ¿Qué filtro existe a la hora de aceptar determinadas muestras biológicas para su análisis? Por ejemplo, un padre podría desear hacer una prueba de paternidad encubierta mandando el ADN de su hijo menor de edad y el suyo propio sin el consentimiento de la madre ¿Hasta qué punto los derechos del menor se verían vulnerados dado por ejemplo que la patria potestad en nuestro país es compartida entre el madre y el padre? Esto es perfectamente factible, ya que generalmente estas empresas funcionan a ‘distancia’; es decir, el cliente paga los servicios a través de una cuenta bancaria o usando una aplicación en internet, la empresa le envía al cliente un kit de recogida de muestra, y éste se lo devuelve para su análisis una vez ha depositado por ejemplo la saliva en el hisopo correspondiente. La empresa no demanda nada más; una vez tiene los resultados, se los remite al cliente. Esta práctica es ejercitada habitualmente dentro del país por empresas privadas que hacen estudios de filiación en cualquier situación (e.j. haya o no personas menores involucradas), ya sea mandando el ADN a distancia o personándose en el laboratorio privado, con o sin consentimiento de padre y madre. Lo interesante es sin embargo resaltar el hecho de que cualquier persona del mundo, de manera completamente anónima, podría ‘espiar’ el ADN de un tercero.

III. Los estudios poblacionales en la enfermedad compleja.—Uno de los diseños experimentales más conocido en epidemiología genética es el que se basa en la comparación de individuos enfermos o portadores de alguna característica de interés biomédico (casos) con individuos sanos (controles). Este diseño experimental se conoce también con el nombre de estudios basados en poblaciones (population-based studies) ya que el objeto de estudio son en definitiva dos grupos poblacionales. El modelo caso-control se contrapone a otro diseño común en epidemiología basado en el análisis de grupos familiares.
Los estudios caso-control son conceptualmente sencillos. Se analizan determinados marcadores genéticos en los dos grupos poblacionales; si el grupo de casos presenta una variante genética que está sobre-representada con respecto al grupo control, se dirá que dicha variante está asociada con la enfermedad en estudio; si por el contrario, la variante genética está sobre-representada en los controles, podría interpretarse que dicha variante protege de la enfermedad. Debido a que estos estudios de asociación de enfermedades complejas basados en la hipótesis VC-EC necesita un gran número de muestras para que los resultados sean estadísticamente significativos, a lo largo de estos últimos años, se han creado importantes consorcios y se han diseñado proyectos ambiciosos de genotipado. Todo ello se ha visto enormemente favorecido por el gran desarrollo tecnológico que han experimentado las técnicas de secuenciación y genotipado a gran escala así como el abaratamiento de los costes de genotipado. El interés de estos consorcios se ha centrado fundamentalmente en el estudio de la enfermedad compleja, el cual viene motivado por el hecho de que actualmente se desconoce la mayor parte de los factores genéticos presuntamente involucrados en este modelo de enfermedad. Por otro lado, es este modelo de enfermedades el más prevalente, ya que engloba patologías altamente complejas y conocidas por todos, como son: Alzheimer, Parkinson, hipertensión, diabetes, cáncer de colon y mama (esporádicos), cardiopatías, asma, etc. Se dice que estas enfermedades son complejas por el hecho de que todas ellas tienen un fondo multifactorial, en el que intervienen multitud de factores ambientales, y multitud de factores genéticos; y todos ellos interactuando de una manera compleja y casi siempre impredecible. La respuesta (o falta de respuesta) a fármacos (Fármacogenómica) o la mejor o peor tolerancia a determinados alimentos incluyendo por ejemplo la predisposición a la obesidad (Nutri-genómica), forma parte del amplio y variado abanico de posibilidades que ofrece la genómica de hoy en día y los estudios de asociación.
Es inevitable pensar en la relación coste-rendimiento de los grandes proyectos de genotipado en el ámbito de la enfermedad compleja. Los costes de genotipado son generalmente cuantiosos (el presupuesto de muchos proyectos de alta densidad de genotipado se puede situar por encima de los dos millones de euros), así como también lo son los esfuerzos técnicos y de personal necesarios. Sin embargo, se puede decir que los avances científicos en este campo de la genómica son al menos cuestionables, ya que en la práctica, son muy pocas las variantes genéticas que han podido ser confirmadas (Ioannidis 2005, 2007). No parece existir un motivo único que explique el fracaso relativo de una buena parte de estos estudios, sino más bien un conjunto de imponderables y/o deficiencias en el diseño de los estudios de asociación que acaban generando falsos positivos (falsas señales de asociación) y que en estudios posteriores no se replican (no se detecta la asociación observada en el estudio primario).
Sin embargo, los resultados positivos de asociación, aún no contrastados y consensuados por la comunidad científica suponen un enorme atractivo para un amplio espectro de compañías privadas (e.j. 23andme, Genelex, Genovations, Genosolutions, HuGENet, Navigenics, Salugen, deCODEme, etc.) que ofrecen servicios de genotipado a un mercado cada vez más amplio que demanda saber más sobre la predisposición genética a padecer algún tipo de enfermedad, a la respuesta a determinados tratamientos, o diversos aspectos de tipo nutricional (Bandelt et al. 2008). Esta práctica, aparentemente loable, podría llegar a ser éticamente cuestionable si no se controla de manera adecuada. Por un lado, el cliente, apenas es consciente de lo que la compañía le ofrece; generalmente el cliente es desconocedor de lo que es el ADN en cuanto a su estructura y función, de la terminología genética, y de lo que significa ser portador de una variante genética de riesgo. Segundo, en la mejor de las situaciones, aquellas en las que la condición de variante genética de riesgo está consensuada por la comunidad científica, el ser portador de una de estas variantes de riesgo confiere tan solo una predisposición muy pequeña a la enfermedad genética. Así por ejemplo, pongamos el caso de un fumador al que se le diagnostica el ser portador de una variante de riesgo a padecer cáncer de pulmón. No cabe duda de que la condición de fumador va a contribuir de manera muchísimo más determinante al cáncer de pulmón que la condición de ser portador de una variante genética de riesgo. Finalmente, la literatura científica que alimenta a la compañía de genotipado es utilizada de manera profundamente sesgada, de manera que por conveniencia, la compañía solamente le dará credibilidad a aquellos artículos científicos que abalan sus servicios de genotipado (literatura que a menudo se anuncia en sus páginas web), ignorando por lo tanto toda aquella otra literatura que cuestiona esos pocos estudios cuidadosamente seleccionados. Que ni decir tiene que el cliente no está, en la mayoría de las situaciones, en condiciones de tan siquiera acceder a toda la literatura; pero aún en el caso de poder acceder, difícilmente podría «digerirla » desde una perspectiva crítica.
Es interesante también verse en la situación del cliente a quién la compañía de genotipado le acaba de informar de su condición de ser portador de una variante genética que le predispone a, por ejemplo, la enfermedad del Parkinson. Muchos de estos clientes no podrán sucumbir a la tención de acudir a su médico de cabecera y plantearle su «problema»: doctor, una compañía de genotipado me ha analizado mi genoma y me ha informado que en el SNP rs287235 tengo una variante G y que esto está relacionado con el Parkinson, ¿Usted qué me recomienda? ¿Cómo puedo curarme? ¿Qué medicamento debo tomar? Es posible que el médico de cabecera, en su buen hacer por intentar solucionar los problemas de sus pacientes, derive el caso al médico especialista, comenzando aquí un círculo vicioso que sin duda contribuiría a saturar aun más las consultas médicas. Sin duda, este es uno de los muchos problemas que se pueden plantear hoy en día en los ambulatorios y centros hospitalarios, y que en el común de los casos, se resolvería con un simple «váyase a su casa tranquilo que de esta no se va a morir».
En resumen, hay pruebas de diagnóstico que son totalmente legítimas y perfectamente contrastadas y aceptadas por la comunidad científica (generalmente asociadas con enfermedades raras y/o de herencia tipo mendeliana o con la implicación de variantes genéticas de alta penetrancia, e.j. diagnóstico de cáncer de mama familiar a través del estudio de los genes BRCA1 y BRCA2); mientras que hay muchas otras (relacionadas en general con la enfermedad compleja y multifactorial) que son muy cuestionables por cuanto ofrecen al cliente un conjunto de productos que distan sobremanera de satisfacer sus demandas (Janssens et al. 2008). Si bien existe un gran potencial en la genómica como para incrementar la eficacia de la intervención preventiva en el ámbito sanitario, hoy en día no existe conocimiento suficiente como justificar sus aplicaciones en el ámbito de la empresa privada. Existe en este campo un gran vacío éticolegal que de alguna manera supervise las actividades de estas empresas privadas y los productos que allí se ofrecen.

IV. La Genética de poblaciones al servicio de la Genética forense.—La Genética forense es una sub-disciplina aplicada de la Genética concebida para ayudar a resolver casos de interés médico-legal. En la pericia genético-forense se analizan vestigios biológicos de interés criminal o por ejemplo vestigios relacionados con la identificación de personas. También se estudian casos en los que interesa conocer la existencia o no de relaciones de parentesco entre individuos; estas últimas a menudo están relacionadas con problemas jurídicos del ámbito civil, tales como disputas de herencias, etc. En la Genética forense es importante conocer la población de referencia que se supone que representa las muestras bajo estudio, ya que cualquier interpretación probabilística que se haga, siempre se hará a la luz de la población. Un ejemplo ayudará a entender este concepto. Imaginemos que se estudia un vestigio biológico (muestra dubitada) recogida en la escena del crimen. Para este vestigio biológico se obtiene un determinado perfil genético que posteriormente se compara con el perfil genético de un sospechoso (muestra indubitada). Siempre se estudia un número limitado de marcadores genéticos (nunca todo el genoma), de manera que los perfiles genéticos que se obtienen no son únicos. Esto es debido a que en la práctica forense es imposible analizar genomas completos de las muestras dubitadas e indubitadas, no sólo debido al elevado coste que esto supondría y el tiempo necesario para su genotipado, sino también a las limitaciones que existen en cuanto a la cantidad y calidad de ADN disponible para el análisis. Es importante por lo tanto conocer como de raro o común es un determinado perfil genético en la población de referencia, ya que en definitiva, lo que el perito especialista analiza es la probabilidad de la evidencia (del perfil genético en la muestra dubitada) dado que dicha evidencia procede del presunto homicida (perfil genético en la muestra indubitada) en comparación con la probabilidad de que la evidencia proceda de otro individuo de la población (que no sea el homicida). Dependiendo de cómo es este cociente de probabilidades, el juez podrá valorar con más o menos certeza el peso de una determinada prueba genética.
La Genética de poblaciones juega aquí un papel importante, ya que todas las inferencias que se hagan serán siempre referidas a la población. Si una población está altamente estratificada, es decir, una población no es una entidad genéticamente homogénea, habrá que tenerlo en cuenta a la hora de hacer una valoración pericial. Es importante cuestionarse por lo tanto si conocemos la población cuando se emiten informes periciales (Bandelt et al. 2004; Egeland and Salas 2008; Salas et al. 2007). Para determinados marcadores genéticos, a menudo la población de referencia no se conoce lo suficientemente bien, por lo que se corre el riesgo de malinterpretar el resultado genético (Egeland and Salas 2008).
El estudio de las bases genéticas de las características físicas (fenotípicas) abre una nueva vía de investigación en el campo forense. No cabe duda de que la posibilidad de inferir a partir de un vestigio biológico las características físicas de un individuo es sobradamente atractiva; se trata de poder establecer un retrato robot que informe a las autoridades policiales sobre características fácilmente reconocibles en el posible homicida (color de la piel, color de los ojos, estatura, presencia de pico de viuda, lóbulo de la oreja pegado, etc.) y que puedan orientar la investigación policial. Tradicionalmente, en el campo forense se analizaban preferentemente marcadores genéticos ‘neutros’, es decir, marcadores en el ADN que no codifican para información ‘funcional’; con la idea de preservar en lo posible el derecho básico que todos nosotros tenemos a nuestra intimidad (protegido en el art. 18 de nuestra constitución). Hasta qué punto este derecho fundamental se ve restringido cuando entra en colisión con otros intereses igualmente merecedores de protección (como sucede con el interés público de la adecuada persecución de delitos de especial gravedad) es algo que deben valorar los juristas. En principio, es la autoridad judicial la que debe acordar la práctica de la prueba pericial presidida por el principio de proporcionalidad de sacrificio, esto es, entre la intromisión en la integridad y la intimidad del sujeto por un lado, y a la finalidad perseguida, por otro. Pero sin duda, se abre una nueva era en la que se tendrán que discutir tarde o temprano, muchas de las situaciones que la Genómica de hoy en día podrá plantear a la justicia.
Finalmente, la genética de poblaciones también nos ha ofrecido el marco conceptual sobre el que hacer otro tipo de estudios de gran interés policial, se trata de la posibilidad de inferir el origen geográfico de un individuo a partir de un vestigio biológico. Es intuitivo pensar que el origen geográfico podría estar correlacionado con algún rasgo fenotípico que podría ser útil a la hora de orientar una determinada investigación policial. Esta información reside en el genoma de los individuos: a medida que transcurre el tiempo que separa dos poblaciones, estas van acumulando ciertas diferencias que las identifican, se van distanciando genéticamente. La impronta que deja el tiempo en el genoma de los individuos sirve para inferir su origen poblacional (obviamente con una tasa de error que depende de muchos factores cuya explicación se escapa del objetivo del presente capítulo), generalmente asociado a un origen geográfico concreto. Esta aplicación de la genética no está exenta de posibles críticas. El debate absurdo sobre la existencia de razas humanas (el término raza no encuentra absolutamente ningún apoyo en la genética actual) y como esto justifica determinadas actitudes sociales y acciones políticas, se puede ahora retro-alimentar de una mala interpretación de los hallazgos genómicos.

Véase: ADN, Bioética, Biomedicina, Diagnóstico genético, Enfermedad, Genoma Humano, Minorías étnicas, Muestra biológica, Razas y racismo.

Bibliografía: BANDELT, H-J./ SALAS, A. / BRAVI, CM., «Problems in FBI mtDNA database», Science, 305, 2004, 1402-4; BANDELT, H-J./ YAO Y-G/ RICHARDS MB. / SALAS, A., The brave new era of human genetic testing. Bioessays, 30, 2008, 1246-51; ENGELAND, T., / SALAS, A., «Estimating haplotype frequency and coverage of databases», PLoS ONE 3, e3988, 2008; IOANNIDIS, JP., «Why most published research findings are false», PLoS Med 2: e124, 2005; IOANNIDIS, JP., «Non-replication and inconsistency in the genome-wide association setting», Hum Hered, 64, 2007, 203-13; JANSSENS, AC./ GWINN, M./ BRADLEY, LA./OOSTRA, BA./ VAN DUIJN, CM./ KHOURY MJ., «A critical appraisal of the scientific basis of commercial genomic profiles used to assess health risks and personalize health interventions», Am J Hum Genet, 82, 2008, 593-9; SALAS, A. / BANDELT H-J./ MACAULAY, V./ RICHARDS, MB, «Phylogeographic investigations: The role of trees in forensic genetics». Forensic Sci Int 168, 2007, 1-13.