ENCICLOPEDIA de BIODERECHO y BIOÉTICA

Carlos María Romeo Casabona (Director)

Cátedra de Derecho y Genoma Humano

enfermedades hereditarias (Técnico)

Autor: M.ª ISABELTEJADA MÍNGUEZ

I. Definiciones.—Se entiende por enfermedades hereditarias un grupo heterogéneo de afecciones que son transmitidas de padres a hijos y que en su etiología presentan un significativo componente genético.
Las enfermedades hereditarias son enfermedades transmisibles, pero no todas las enfermedades transmisibles son hereditarias. Es el caso por ejemplo de ciertas enfermedades infecciosas que se pueden transmitir de la madre a sus hijos. En otros casos, ciertas enfermedades pueden parecer hereditarias porque se presentan en padres e hijos y en diversos individuos en la familia. Sin embargo, factores ambientales, de costumbres alimenticias y socio-culturales pueden estar en el origen de estas enfermedades.
Asimismo, las enfermedades hereditarias son enfermedades genéticas, pero no todas las enfermedades genéticas son hereditarias. Por ejemplo todos los cánceres son genéticos pero mayoritariamente somáticos, es decir se producen en células no reproductoras y no se transmiten a la descendencia. Sólo unos pocos cánceres son hereditarios.
Las enfermedades hereditarias son, por lo tanto, aquellas enfermedades transmisibles y genéticas en las que la causa original se encuentra en uno o dos de los gametos o células reproductoras de los progenitores (espermatozoide y óvulo) y por lo tanto en el cigoto formado por la unión de ellos.
A partir de la formación del cigoto, todas las células del nuevo individuo formado presentan sus aproximadamente 24.000 genes esparcidos por todo el genoma (el ADN o molécula de la herencia) y organizados en cromosomas dentro del núcleo; unos pocos genes más se encuentran en las mitocondrias (orgánulos del citoplasma celular). Las enfermedades hereditarias pueden tener así su origen en un solo gen (monogénicas o mendelianas), en varios genes (poligénicas y/o multifactoriales), o en cromosomas enteros o partes de ellos (cromosómicas).
Con respecto a las enfermedades cromosómicas, hay autores que no consideran a todas las anomalías cromosómicas como enfermedades hereditarias: sería por ejemplo el caso de un niño con síndrome de Down, que nace habitualmente de padres sin ese síndrome. Sin embargo, es opinión del autor de esta voz el considerar a todas las enfermedades cromosómicas como enfermedades hereditarias porque su origen está en los gametos y/o en el cigoto –tal y como hemos definido– y porque, a partir de la aparición de un individuo con una anomalía cromosómica, ésta sí se puede trasmitir.
No es fácil en muchas ocasiones decidir si una enfermedad que aparece frecuentemente en una familia es hereditaria o no. Para ello, es necesaria una buena consulta de consejo genético en la que se solicita toda la información pertinente a la familia, se estudia la historia clínica del individuo afecto, se realiza un árbol familiar de varias generaciones y se estudian las características clínicas asociadas conjuntamente con los patrones de herencia.

II. Patrones de herencia clásicos.—Las enfermedades hereditarias son un amplio conjunto de patologías que se pueden agrupar en:
2.1. Enfermedades cromosómicas.—Son aquellas debidas a anomalías en los cromosomas. En general, alrededor del 1% de los nacidos vivos presenta alguna alteración cromosómica, alteración que puede ser numérica o estructural. En las enfermedades cromosómicas, la alteración genética involucra a muchos genes y es de tal magnitud, que es posible visualizarla al microscopio. El estudio ordenado de los cromosomas o cariotipo es la herramienta diagnóstica para estas enfermedades y la ciencia que se ocupa de ello se llama Citogenética. Las anomalías cromosómicas constituyen así una entidad propia dentro de las enfermedades genéticas y están en el origen de buena parte de las malformaciones congénitas y del retraso mental, así como del conjunto de los trastornos reproductivos. Como ejemplos de alteraciones cromosómicas podemos citar entre las numéricas, la trisomía 21 o síndrome de Down (47, XX o XY, +21) y la monosomía X o Síndrome de Turner (45, X); y entre las estructurales, las muy diversas translocaciones recíprocas equilibradas son sin duda las enfermedades cromosómicas hereditarias por excelencia, al trasmitirse de generación en generación sin otro efecto fenotípico que el de producir el desequilibrio cromosómico en un porcentaje de gametos en la meiosis, produciendo así las malformaciones congénitas y/o los abortos de repetición y los fallos reproductivos.
2.2. Enfermedades monogénicas, con herencia mendeliana.—Con el nombre de herencia mendeliana denominamos a aquellas enfermedades hereditarias con unas características determinadas (fenotipo) que tienen su origen en la alteración de un solo gen, de ahí su nombre de monogénicas. Bajo este epígrafe se puede incluir más de 5.000 trastornos a fecha actual, que se heredan siguiendo los clásicos patrones mendelianos, que podemos resumir aquí:
2.2.1. Herencia autosómica dominante.—Es aquella en la que la enfermedad está determinada por una alteración en un solo alelo o copia del gen, de los dos que se han heredado (uno paterno y otro materno) en los autosomas o 22 cromosomas no sexuales. La osteogénesis imperfecta, la corea de Huntington, la neurofibromatosis y la hipercolesterolemia familiar son, entre muchas, diversos ejemplos.
Las enfermedades dominantes son hereditarias hasta para el más profano pues se observa fácilmente como pasan de generación en generación: cada individuo afectado —tanto hombre como mujer— tiene un riesgo del 50% de pasarlo a su descendencia, con lo que la mitad de los individuos de una familia estudiada deberían estar afectados y debería de haber individuos afectados en todas las generaciones. Sin embargo esto no siempre acontece así, debido a que el efecto fenotípico de la misma anomalía puede ser diferente entre los diversos individuos que la llevan, incluso entre los de una misma familia. Por ello, han de tenerse en cuenta los siguientes conceptos a la hora de valorar este tipo de enfermedades dominantes:
a) Penetrancia, es un concepto estadístico; es la probabilidad de que el efecto de una mutación o cambio patológico en un gen se exprese fenotípicamente. Así, una penetrancia incompleta del 70% quiere decir que, de cada 100 individuos que llevan una misma mutación, sólo la expresan 70. Este fenómeno es típico de muchas de las enfermedades dominantes que se expresan en la vida adulta.
b) Expresividad variable: Este concepto se refiere a la variabilidad en el grado de expresión o manifestación fenotípica de un gen o genes y no hay que confundirlo con la penetrancia. Por ejemplo, en la Neurofibromatosis la penetrancia es prácticamente completa, del 100%, es decir, todos los individuos con mutación van a manifestar alguna característica de la enfermedad, pero éstas van a ser muy variables: desde algunos pacientes con unas pocas manchas café con leche y un par de neurofibromas, hasta otros con cientos de éstos.
c) Mutación de novo: En algunas de las enfermedades dominantes, es frecuente ver que las mutaciones aparecen por primera vez: es lo que llamamos neo-mutación o mutación de novo. Cuando ocurre esto, no existen antecedentes familiares de la enfermedad y ni el padre ni la madre están afectos, pero la mutación se ha producido generalmente en uno de los gametos de los progenitores.
A partir del primer individuo afecto, la enfermedad se transmitirá siguiendo ya el patrón clásico de enfermedad dominante. Un ejemplo muy conocido de este fenómeno es el enanismo del tipo acondroplásico.
d) Heterogeneidad genética: es la producción de un mismo fenotipo clínico por mutaciones en diferentes genes o al revés, que mutaciones en el mismo gen produzcan enfermedades diferentes. En los trastornos neurosensoriales entre los que se engloban las hipoacusias y las distrofias de retina, es frecuente este fenómeno.
2.2.2. Herencia autosómica recesiva.—Es aquella en la que la enfermedad sólo se produce si la alteración está en cada uno de los dos alelos o copias del gen heredados, uno del padre y otro de la madre en los autosomas o 22 cromosomas no sexuales. Como ejemplos de enfermedades recesivas tenemos la fenilcetonuria, la fibrosis quística, y los trastornos metabólicos hereditarios entre otros.
La primera sorpresa para una pareja que tiene un hijo con una enfermedad recesiva es el que se les diga que es heredada, porque los padres, a pesar de ser portadores, son generalmente sanos y no suele haber antecedentes familiares. Sin embargo, una vez se sabe que los dos progenitores llevan el mismo alelo mutado, el riesgo para futuros embarazos es del 25% de tener otra vez un nuevo hijo afectado por lo que es necesario un buen asesoramiento genético a estos padres.
Las enfermedades recesivas ocurren con mayor frecuencia en ciertos grupos raciales (por ejemplo entre judíos, gitanos, etc.) y en casos de consanguinidad (matrimonios entre primos por ejemplo), dado que el alelo mutado se transmite silenciosamente desde que se produjo y es más probable que se encuentre con el mismo en un individuo con un ancestro común.
2.2.3. Herencias ligadas al X: dominantes y recesivas.—El cromosoma X, presente en la mujer en dos copias (paterna y materna) y en el hombre sólo en una (de origen materno), posee genes con funciones muy variadas e importantes cuyas mutaciones se transmiten también de forma dominante y recesiva.
Tanto en uno como en otro caso, los hombres, al no tener un segundo cromosoma X que los compense, presentarán obligatoriamente la enfermedad. Si ésta no es muy grave o se manifiesta en la edad adulta, los hombres afectos pasarán obligatoriamente a todas sus hijas la alteración, mientras que nunca la pasarán a sus hijos varones dado que a ellos se les transmite el cromosoma Y. Para las mujeres, el riesgo de transmisión en cualquier caso es del 50% tanto a sus hijos como a sus hijas.
La diferencia entre enfermedad recesiva o dominante hay que contemplarla sólo para las mujeres e, igual que en las enfermedades autosómicas, en cuanto a la afectación o manifestación del fenotipo patológico. En el caso de las recesivas las mujeres sólo manifestarán la enfermedad si tienen los dos alelos mutados o –excepcionalmente– si hay alguna otra anomalía en el segundo cromosoma X (por ejemplo una monosomía total o parcial), pero en general serán portadoras no afectas con un solo alelo mutado. Ejemplos de ello son las distrofias musculares de Duchenne y Becker y la hemofilia. En las enfermedades dominantes en cambio, las mujeres también manifestarán la enfermedad, aunque suele suceder que en menor gravedad que los hombres y en mayor variabilidad debida al porcentaje de inactivación del X anómalo. El mejor ejemplo de esto nos lo da el síndrome X Frágil. Finalmente, otro rasgo distintivo de esta herencia ligada al X es que los rasgos dominantes suelen ser muchas veces letales en varones por lo que mayoritariamente las afectadas serían las mujeres. Es el caso por ejemplo del síndrome de Rett.
2.3. Enfermedades poligénicas y/o multifactoriales.— Las enfermedades poligénicas tienen en su origen mutaciones en varios genes, ubicados en distintos cromosomas, de efecto fenotípico aditivo y con una fuerte dependencia ambiental (de ahí el nombre de multifactorial). El patrón de herencia no suele ser claro en estos casos en las familias, pero lo que sí se observa es una fuerte carga familiar. La diabetes, la hipertensión arterial, las enfermedades cardiovasculares, las psiquiátricas, y muchos defectos congénitos como las malformaciones del tubo neural o las cardiopatías congénitas pertenecen a este tipo de enfermedades hereditarias.
2.4. Enfermedades mitocondriales.—Son aquellas en las que el defecto genético se localiza en el ADN que poseen las mitocondrias, en uno de sus 37 genes conocidos. Como todos los individuos tienen mitocondrias, la enfermedad se presenta en ambos sexos, pero en cambio la herencia es sólo materna dado que sólo los gametos femeninos (ovocitos) pasan sus mitocondrias al cigoto mientras que los espermatozoides pierden las mitocondrias en su génesis. El patrón de herencia es diferente por ello a todos los anteriores: una mujer afecta pasa la enfermedad a todos sus hijos mientras que un hombre afecto no la pasa a ninguno. Podemos citar como ejemplo de herencia mitocondrial a la neuropatía óptica de Leber.

III. Trastornos genéticos de herencia compleja.— Recientemente se ha mostrado la existencia de nuevos mecanismos de herencia que producen enfermedades hereditarias poniendo en cuestión la universalidad de las leyes de Mendel. Mencionaremos aquí de una forma somera los dos más importantes, aunque existen otros, complicando de esta forma cada vez más la interpretación de los modelos de herencia de las enfermedades hereditarias:
3.1. Impronta genómica («Genomic imprinting »).—En algunos trastornos genéticos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutado ha sido heredado del padre o de la madre. Esa diferencia en la expresión surge como resultado de la impronta genómica o mecanismo causado por una metilación o inactivación de una parte de un gen, o de varios genes contiguos. Normalmente, ambas copias de un gen están activas, pero en algunas regiones cromosómicas, sólo una copia lo está y ello depende de si el alelo es materno o paterno. Una de las regiones mejor estudiadas del genoma para el efecto de la impronta es la parte proximal del brazo corto del cromosoma 15, responsable de los síndromes de Prader-Willi y Angelman.
3.2. Disomía uniparental.—Se trata de aquellas enfermedades que surgen como resultado de la presencia de dos cromosomas o porciones de los mismos heredados de un solo progenitor. Ello supone por lo tanto no sólo una disomía parcial, sino a su vez una monosomía, puesto que faltará el cromosoma del otro progenitor. Como resultado, se pueden expresar enfermedades monogénicas recesivas, pero en las que existe un sólo portador. Se conocen casos de estos para la fibrosis Quística, además de los mencionados anteriormente síndromes de Prader-Willi y Angelman.

Véase: Análisis genéticos, Consejo genético, Cribado genético, Enfermedades transmisibles, Derecho a la intimidad, Diagnóstico neonatal, Diagnóstico postnatal, Diagnóstico preconceptivo, Diagnóstico preimplantatorio, Diagnóstico prenatal, Herencia biológica.

Bibliografía: BROCK, DJH, Molecular Genetics for the clinician, Cambridge University Press, 1998; GENETICS HOME REFERENCE, Your Guide to Understanding Genetic Conditions. Handbook: Help me understand Genetics, págs. 72-100, 2008. http://ghr.nlm.nih.gov/; NATIONAL HUMAN GENOME RESEARCH INSTITUTE, NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH. Genetics, The Future of Medicine, http:// www.nhgri.nih.gov; OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ entrez? db=omim; PATERNAK, JJ, An Introduction to Human Molecular Genetics: Mechanisms of Inherited disease, Bethesda, Maryland, 2005; THOMPSON & THOMPSON, Genética en Medicina, Nussbaum-McInnes- Willard. Masson, S.A. 2005; WESMAN, Judith A., Medical Genetics for the Modern Clinician, Lippincott Williams and Wilkins editor, 2005.


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