ENCICLOPEDIA de BIODERECHO y BIOÉTICA

Carlos María Romeo Casabona (Director)

Cátedra de Derecho y Genoma Humano

adn (Técnico)

Autor: ANDRÉS GARCÍA MONTERO

I. Definición/concepto.—Las siglas ADN son la abreviatura de ácido desoxirribonucleico, una molécula descubierta en 1869 por Friedrich Miescher que cambió el concepto de la Biología moderna cuando en 1944 se demostró que era la molécula responsable de la herencia de caracteres entre padres e hijos (Avery et al., 1944).
El ADN es un polímero orgánico que se encuentra en todas las células con núcleo de nuestro organismo y que está formado por una secuencia de unidades simples repetidas llamadas nucleótidos. Existen cuatro tipos de nucleótidos que se denominan según las bases nitrogenadas que los forman, adenina, citosina, timina o guanina, y se identifican por las letras A, C, T y G, respectivamente. Estas bases, organizadas en una secuencia definida por un código particular (el código genético), son capaces de almacenar toda la información necesaria para el desarrollo y funcionamiento de un organismo.
Dentro de la secuencia de ADN, los genes son las unidades funcionales que contienen la información necesaria para, a través de las moléculas de ARN (ácido ribonucléico), construir las proteínas que son las responsables del funcionamiento celular. La información genética se define como la secuencia de ADN que contiene las instrucciones necesarias para el desarrollo y correcto funcionamiento de un organismo, mientras que la herencia genética hace referencia a la transmisión de esa información entre generaciones.

II. Estructura y organización del ADN.—El ADN está contenido mayoritariamente en el núcleo de las células del organismo y salvo pequeñas modificaciones que sufre en algunos tipos célulares (p.ej. la reorganización de los genes de las inmunoglobulinas o del receptor de la célula T, en los linfocitos B y T del sistema inmunológico) su composición es idéntica en todas las células desde que nacemos.
La molécula de ADN, que en el hombre está formado por unos 3.000 millones de pares de bases, contiene, además de los genes, una gran cantidad de elementos (casi el 90% de su secuencia) que tienen funciones reguladoras y/o estructurales, fundamentales para garantizar la estabilidad de la molécula y para regular la expresión de la información que contiene. La estructura de su molécula es una doble hélice formada por dos cadenas de bases enfrentadas como parejas complementarias, uniéndose siempre la A de una cadena con una T de la otra y una C con una G (Watson & Crack, 1953). Esta estructura le confiere su gran estabilidad química y lo hace adecuado para ser portador de la información y herencia genética.
En el núcleo de las células la doble cadena del ADN se encuentra asociada a proteínas estructurales formando una masa compacta denominada cromatina que en el proceso de división celular se va a separar en 46 estructuras compactas individuales, los cromosomas, que posibilitan la duplicación del ADN en dos moléculas idénticas, una para cada célula resultante.

III. Identidad genética y variabilidad interindividual.— 3.1. El ADN de todas las células de un individuo es idéntico.—Todas las células somáticas humanas (al contrario que las células reproductoras o gametos) son diploides, contienen dos copias de la secuencia de doble cadena del ADN. Una de estas copias del ADN proviene del padre y otra de la madre, por lo que se dice que cada célula tiene 23 parejas de cromosomas homólogos. De esta forma, en nuestras células cada gen está representado por dos copias, una presente en cada cromosoma homólogo, que se denominan alelos y pueden diferir ligeramente en su secuencia de pares de bases. Así, para un gen dado existen múltiples alelos entre los diferentes individuos, por lo que si de forma general consideramos que cada gen es responsable de un carácter dado (p.ej. el color de pelo, de los ojos,…), la combinación de alelos que tiene cada individuo es responsable de que su apariencia sea diferente al resto de individuos.
El ADN de un individuo es idéntico en todas sus células, independientemente de que formen uno u otro tejido u órgano. Esto es debido a que la generación de nuevas células, necesarias durante los procesos de desarrollo, crecimiento y regeneración de los tejidos, se produce mediante mitosis, un proceso de división celular que dispone de los mecanismos adecuados para garantizar que las dos células hijas resultantes posean copias idénticas e inalteradas del ADN de la célula original.
3.2. Cada individuo es genéticamente diferente del resto de los individuos.—Los gametos contienen una sola copia de la molécula de ADN (son haploides). Para cada gen particular tienen un único alelo. Esta diferente información genética que contienen se debe a que durante la formación de los gametos, en la meiosis, el número de cromosomas se reduce a la mitad (23 cromosomas). Además, estos cromosomas difieren ligeramente de cualquiera de las dos copias homólogas que tienen el resto de las células diploides debido a que durante la meiosis existe un proceso de recombinación genética que, mediante procesos de rotura y unión, intercambia parte de la secuencia de ADN entre los cromosomas homólogos, generando una nueva combinación de alelos. Así, los nuevos cromosomas contienen parte del ADN del cromosoma paterno y parte de su homólogo materno. Este proceso de recombinación es relativamente aleatorio por lo que los distintos gametos de un individuo siempre tendrán una dotación genética ligeramente diferente. Este hecho es fundamental para comprender la identidad genética de cada individuo que lo hace diferente de todos los demás individuos.
Cuando en la fecundación se unen los gametos del padre (el espermatozoide) y de la madre (el óvulo), el cigoto resultante es diploide (tiene dos copias de ADN, 46 cromosomas). La combinación de alelos que ha heredado hará que se parezca en unos caracteres más a un progenitor que a otro, pero no será idéntico a ninguno de los dos, ni siquiera a ninguno de sus hermanos, por muchos que pudiese tener. La única excepción a este hecho es el caso de los gemelos que provienen de un mismo cigoto (una única fecundación), que comparten la misma secuencia de ADN.
3.3. Huella genética e identificación individual.— Esta identidad genética hace que todos y cada uno de nosotros seamos diferentes e identificables por nuestro rastro de ADN (huella genética). Mediante el estudio de perfiles de ADN, se puede identificar a un individuo sin ningún género de dudas o bien establecer, por comparación, el grado de parentesco existente entre diferentes individuos en función del parecido de sus marcadores genéticos (p.ej. pruebas de paternidad, búsqueda de ancestros,…).

IV. El código genético.—El «dogma central» de la Biología establece que la información contenida en el ADN da lugar, a través de las moléculas de ARN, a la formación de las proteínas y así a la estructura y regulación del funcionamiento de la célula. Según este esquema básico cada gen tiene como función codificar al menos una proteína y para ello tiene que generar una molécula de ARN específica para esa proteína.
La información genética contenida en la secuencia lineal de la cadena de ADN está codificada de tal forma que su secuencia determina una proteína u otra, según el orden de las 4 bases que la componen. El código genético, que fue descifrado entre 1961 y 1966 por Robert W. Holley, Har Gobind Khorana y Marshall W. Nirenberg (premiados con el Nóbel en 1968), es la relación única que existe entre la secuencia de nucleótidos del ADN y la secuencia de aminoácidos (unidades simples) que componen la proteína que codifican. La unidad de codificación es el triplete de nucleótidos de ADN, que a través de su copia en los tripletes complementarias de ARN mensajero (los codones) y de ARN de transferencia (los anticodones) son capaces de identificar el aminoácido correspondiente y unirlo en la secuencia adecuada para formar cada proteína. Para cada uno de los aminoácidos existe un número definido, limitado e invariable de tripletes de ADN (y de codones de ARN).

V. El genoma humano y la investigación biomédica.— 5.1. El Proyecto Genoma Humano.—La secuencia del ADN humano es inmensa, casi 3.000 millones de pares de bases, y está organizada en una secuencia definida que permite su funcionalidad. En 1990 un consorcio internacional inicia el Proyecto Genoma Humano para lograr establecer la primera secuencia completa del ADN de un individuo. A esta iniciativa pública se uniría pronto una empresa privada, Celera Genomics, que competiría por el mismo objetivo. Así, el 12 de febrero de 2001 se publican simultáneamente los resultados de ambas iniciativas en las revistas Nature (Lander et al., 2001) y Science (Venter et al., 2001), poniéndose a disposición de la comunidad científica internacional la secuencia completa del ADN.
La obtención de la secuencia completa del ADN inició la era post-genómica de la Biomedicina.
5.2. El análisis del genoma humano.—5.2.1. Las diferencias entre individuos dependen sólo de un 1% de nuestro ADN.—El análisis de los 2.850 millones de pares de bases conocidos de la secuencia del ADN humano (Internacional Human Genome Consortium, 2004) es la base fundamental para el desarrollo de la investigación biomédica moderna. La primera gran sorpresa encontrada fue que el número de genes identificados fue entre tres y cuatro veces menor del esperado inicialmente, unos 20.000-25.000, número sorprendentemente pequeño si consideramos que un organismo mucho más sencillo como una mosca tiene unos 12.000. Aún más sorprendente si cabe se reveló el hecho de que el 99% del genoma es idéntico entre los diferentes individuos, sólo el 1% de ADN restante es el responsable de las diferencias interindividuales y, por tanto, contiene la clave para conocer por qué unos individuos sufren unas enfermedades y otros no, o bien por qué algunos pacientes responden adecuadamente a tratamientos que para otros son incluso perjudiciales.
5.2.2. El Proyecto HapMap.—Así, el primer paso para identificar qué genes o grupos de genes influyen en el desarrollo de una enfermedad, o cuales confieren resistencia frente a ella, es identificar los patrones concretos de marcadores genéticos que diferencian a unos individuos de otros. El Proyecto HapMap (2002-2007), desarrollado también por un consorcio internacional de instituciones públicas, identificó, por comparación entre 269 individuos de cuatro poblaciones humanas no relacionadas (Yoruba de Nigeria; Japonesa de Tokio; Han Chinese de Pekín; y caucásica de ascendencia europea de EE.UU.) el mapa haploide del genoma humano, un conjunto de 3.1 millones de variaciones genéticas heredables de una sola base (los SNPs), entre los 10 millones que se estima que puede contener el genoma humano y que hacen que un individuo sea diferente a otro (The International HapMap Consortium, 2007).
5.2.3. Más allá de la secuencia de ADN.—El estudio de marcadores genéticos (SNPs) en enfermedades multifactoriales ha revelado que existe una compleja interrelación entre todos los genes asociados con una enfermedad concreta. En la mayoría de los casos lo que hereda el individuo es una predisposición genética a padecer esa enfermedad, pero desarrollarla o no dependerá de si existe una combinación particular en la expresión de esos genes. La influencia de factores ambientales externos (contaminantes, hábitos de vida, ejercicio físico, dieta, estrés,…) puede ser el desencadenante que provoque el desarrollo de la enfermedad, bien por la inhibición de genes «protectores », por la activación de genes «dañinos» en una situación celular particular, o incluso por la alteración directa de la secuencia del ADN (como puede ocurrir con algunos factores mutagénicos).
5.2.4. El genoma humano, una compleja red de interacciones.—En la actualidad se sabe que menos de un 2% del genoma humano responde al patrón clásico de un gen que codifica una proteína. La mayor parte de la secuencia del ADN está formada por elementos que controlan la trascripción de los genes, que mantienen la estructura de los cromosomas y/o que median en su replicación. Entre los múltiples proyectos que intentan identificar e interpretar la compleja red de interacciones existente entre los genes clásicos y estos otros elementos que conforman el ADN humano se encuentra el promovido por el Consorcio Internacional ENCODE (de las siglas en inglés de Enciclopedia de Elementos del ADN), que entre los años 2003 a 2007 ha obtenido datos (ENCODE Project Consortium, 2007) que muestran que sólo una mínima parte de la secuencia de ADN no cumple una función biológica conocida. Se está comenzando a demostrar que la mayor parte del ADN que hasta hace poco se consideraba no funcional desempeña papeles reguladores esenciales. También se ha observado que las modificaciones epigenéticas, cambios que no afectan a la secuencia de nucleótidos del ADN, juegan un papel fundamental en la regulación de la traducción de la información genética a la función celular. El ADN, nuestro «libro de instrucciones», sigue siendo un inmenso depósito de información del que aún queda mucho por conocer.

Véase: Análisis genéticos, Datos genéticos, Genoma humano, Perfiles de adn.

Bibliografía: AVERY, OT. / MACLEOD CM. / MCCARTY M., «Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types. Inductions of transformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated from pneumococcus type III», Journal of Experimental Medicine, Núm. 79(2), 1944, págs. 137-158; ENCODE Project Consortium, «Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project». Nature, núm., 447(7146), 2007, 799-816; International Human Genome Sequencing Consortium, «Finishing the euchromatic sequence of the human genome», Nature, Núm. 431(7011), 2004, págs. 931-45; LANDER, ES. / LINTON, LM. / BIRREN, B. et al (International Human Genome Sequencing Consortium), «Initial sequencing and analysis of the human genome», Nature, Núm. 409(6822), 2001, págs. 860-921; The International HapMap Consortium, «A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs», Nature, Núm. 449(7164), 2007, págs. 851-861; VENTER, JC. / ADAMS, MD. / MYERS, EW. et al, «The sequence of the human genome», Science, Núm. 291(5507), 2001, págs. 1304- 1351; WATSON J.D. / CRICK F.H.C., «A Structure for Deoxyribose Nucleic Acid», Nature, Núm. 171, 1953, págs. 737–738.


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